Usos do teste de HPV na triagem da citologia cervical

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Os princípios da associação destes métodos a citologia são semelhantes:

1. O teste HPV de alto risco é mais sensível que a citologia para os casos de NIC2 +
2. A detecção precoce de NIC2 não é sinal de intervenção, porque quase metade das lesões NIC2 resolveria espontaneamente sem tratamento.
3. A detecção de NIC2 + depende da sensibilidade da colposcopia
4. A especificidade do teste HPV de alto risco é consideravelmente menor do que a citologia
5. A maioria das lesões HPV positivas de alto risco representam infecção transitória
6. As lesões HPV positivas de alto risco persistentes estão mais propensas à progressão

Triagem com para os casos de citologia de ASC-US ou LSIL

O seguimento de mulheres com citologia de ASC-US ou LSIL pode ser feito com a repetição da citologia, teste de HPV ou colposcopia.

Estudo de triagem ASCUS-LSIL (ALTS)

O estudo aleatório randomizado ASCUS-LSIL (ALTS) mostrou que a triagem de HPV de alto risco usando Captura  Híbrida 2 (CH2) era significativamente mais sensível que a repetição da citologia na detecção de NIC2 + (ALTS 2003a), mas não foi mais sensível na detecção de NIC3. Os resultados sugeriram que cerca de 40% das lesões CIN2 regrediram (Castle et al., 2009).

A triagem do HPV não foi recomendada para LSIL, pois a maioria foi HPV positivo na CH2 versus APTIMA

O estudo aleatório randomizado ASCUS-LSIL (ALTS) mostrou que a triagem de HPV de alto risco usando Captura Híbrida 2 (CH2) era significativamente mais sensível que a repetição da citologia na detecção de NIC2 + (ALTS 2003a), mas não foi mais sensível na detecção de NIC3. Os resultados da metanálise do teste APTIMA HPV, que testa RNA ao invés de DNA, mostrou sensibilidade semelhante para CIN2 + e CIN3 + em comparação com CH2 para ASC-US e LSIL, todos os valores foram superiores a 90% (Arbyn et al., 2013 ).

A especificidade variou de 27,8% a 56,4% nas duas propostas da meta-análise sendo maior para APTIMA quando comparado APTIMA versus CH2 (Arbyn et al., 2013). 

Estudo sentinela piloto no reino Unido

O estudo piloto do Reino Unido sobre a triagem do HPV nos casos de discariose limítrofe e leve (equivalente a ASC e LSIL) mostrou uma grande variação nas taxas positivas de HPV entre os laboratórios, especialmente em amostras limítrofes (39% a 73%) (Kelly et al., 2011 ).

A principal vantagem na triagem de rotina reside no retorno ao rastreio das mulheres HPV-negativas e, dependendo dos protocolos locais, as mulheres HPV-positivas sem NIC realizarem a colposcopia.

O valor preditivo positivo da positividade do HPV nos casos CIN2 + variou entre 12% e 23% para CIN2 + e 4% e 12% para CIN3 +, refletindo altas taxas de falso-positivo para HPV (Moss et al., 2004).

Detecção de HPV como teste de cura após tratamento de NIC

O risco de recorrência de NIC ou câncer após tratamento

• O risco de desenvolvimento de câncer está aumentado até 20 anos após o tratamento de NIC3 (Strander et al.2007).
• Foi relatado um risco aumentado em 4 vezes para desenvolvimento de câncer depois do tratamento de qualquer grau de NIC e três testes citológicos negativos (Rebolj et al. 2012). 
• Em 15 estudos com dois amos de seguimento, o risco de recorrência de NIC variou de 4% a 8% (média de 8%)  (Flannelly et al. 2001).

Estes estudos indicam a necessidade de um teste de cura mais sensível do que a citologia para reduzir a necessidade de um seguimento longo destas mulheres após tratamento. 

Protocolos para os testes de cura

Protocolos para o teste de cura após tratamento de NIC geralmente recomendam colposcopia  se a citologia é anormal (ASCUS+) ou negativa com HPV positivo.

O protocolo da NHSCSP para Inglaterra pode ser consultado em:

http://www.cancerscreening.nhs.uk/cervical/hpv-triage-test-flowchart-201407.pdf 

Os testes HPV têm demonstrado, por metanálise, como sendo mais sensíveis (93% vs. 72%) e menos específicos (81% vs. 84%) que  a citologia nestas            circunstâncias  (Arbyn et al. 2012). A citologia é recomendada junto com os testes de HPV para as amostras negativas (Zielinski et al. 2004).

Resultados dos testes de cura

O resultado do teste de cura vai depender de qual, dentre muitos dos testes de HPV aprovados, foi utilizado, uma vez que eles apresentam  índices de positividade variáveis. A positividade para HPV em 6 meses de evolução variou de 17% a 27% em um estudo multicêntrico conduzido na Escócia (Cubie & Cuschieri 2013).   Em um dos projetos de sítio sentinela no Reino Unido, a positividade de HPV nas citologias negativas foi de 14% com HC 2 e 28% com Cobas 4800 (Innamaa et al. 2014).

Os resultados do teste de cura nos sítios sentinela da NHSCSP relatam uma detecção de CIN2 + relativamente pequena na colposcopia de mulheres HPV positivo/ citologia negativa: Moss et al (2011) relatam 2,7% de CIN2 + em 12,1% de 3203 que foram HPV-positivos/citologia negativa em comparação com 13,3% em 6,2% com citologia anormal (tabela 7 – 1)

Results of test of cure in the Netherlands

Só houve um estudo com seguimento tão longo quanto esse de 10 anos (Kocken et al. 2011): os resultados deste estudo multicêntrico holandês mostrou maior detecção a longo prazo de CIN3 nos 20% de mulheres HPV-positivas em comparação com 23% com citologia anormal; ambos os grupos tiveram mais NIC3 + do que as mulheres que tinham teste negativo.  A taxa de recorrência NIC2 + global foi 17%.

• Further tests were carried out at 12 and 24 months.
• The overall CIN2+ recurrence rate was 18% of which half (9%) was CIN3+ (including two squamous cell carcinomas).
• About half of recurrences occurred within the first 5 years after treatment including all the CIN3+ cases. 

Risco de NIC3 + dentro de 10 anos, de acordo com os resultados em 6 meses (Kocken et al.):

• 29% das mulheres HPV- positivo
• 13% das mulheres com ASC-US+  na citologia
• 22,5% das mulheres positivas para um ou ambos
•  2,1% de mulheres HPV-negativo
•  2,8% de mulheres com citologia negativa
• 1,4% das mulheres com ambos negativos

Risk of CIN2+ recurrence after negative co-testing at 24 months or three negative cytology tests was similar to the risk of CIN2+ in the general population. 

As a result of this study the authors recommended co-testing at 6 and 24 months – or three cytology tests at 6, 12 and 24 months if HPV testing is not available.  

Teste de HPV para resolver dúvidas

Testes HPV são realizados às vezes, para resolver incertezas a pedido do ginecologista na colposcopia.

Um estudo realizado em Manchester (Bowring et al. 2013) mostrou os seguintes grupos:

1. NIC1 persistente (n = 422)
2. Recorrência de baixo grau após tratamento de NIC de alto grau (n = 260)
3. Lesão de baixo grau na citologia de cúpula vaginal após histerectomia (n = 20)
4. Mulheres com cérvice uterina de difícil acesso (n = 44)
5. Discordância entre o alto grau da citologia e a colposcopia (n = 9)

Ccerca de metade do primeiro grupo eram HPV- positivo e um terço do segundo grupo.  No estudo geral, as taxas de NIC2 + foram de 0,7% no grupo HPV- negativo comparado com 8% em mulheres HPV-positivas.