Escrutínio primário através de testes HPV

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Rastreio primário de HPV é uma opção atraente para gestores de serviços de saúde, porque os resultados não estão sujeitos a variação interobservador.  Além disso, a longo prazo,o rastreio do HPV pode ser mais barato do que a citologia porque os custos com pessoal, treinamento, atualização e controle de qualidade podem ser menor.

No entanto, testes de HPV também requerem equipamento, reagentes, treinamento, controle de qualidade e acreditação (Cubie & Cuschieri 2013).

Metanálises de rastreio primário com teste de HPV em mulheres mais de 30 anos de idade em vários países, têm indicado uma maior sensibilidade para CIN2 + e CIN3 + comparado com rastreio citológico, portanto faz sentido utilizar um teste mais sensível como o teste primário (Arbyn et al. 2012).

Dados do ARTISTIC no Reino Unido, que foi realizado em laboratórios com rigoroso controle de qualidade da citologia não havia nenhuma vantagem em termos  de maior detecção de citologia de CIN3 + após duas rodadas de rastreio com 3 anos de intervalo (Kitchener et al., 2009).

Uma vantagem a favor do rastreio com teste de HPV foi demonstrada em termos de deteção de CIN2 + (1.4% vs 0,9%) após a terceira rodada de escrutinio, que pode permitir que o intervalo de exame seja aumentado para 5-6 anos.  A taxa cumulativa de CIN2 + em mulheres com mais de 50 anos de idade foi de 8% com rastreio com teste de HPV comparado com 2% com citologia.

Os custos dos testes de HPV continuam demasiadamente elevados para os programas de prevenção com recursos baixos, mas testes de baixo custo estão em desenvolvimento (Qiao et al., 2008).  Autoteste para HPV foi colocado em prática no México (Lazcano-Ponce et al., 2011).A new screening test could improve screening uptake in England, where the NHSCSP is piloting primary HPV testing in women aged 25-64 years (Kitchener 2015).  Including women aged 25-29 years of age in this new test could improve screening coverage, which has been gradually falling and was 62% in 2013-14 (HSCIC 2014).

When prevalence of high-grade CIN and cancer falls with vaccination primary HPV testing is likely to be necessary with or without co-testing or cytology triage (see section on vaccination below).

Desafios do escrutíneo primário com teste de  HPV

O principal problema do rastreio primário com teste de HPV é a sua baixa especificidade e Valor Preditivo Positivo.  Falsos positivos referem-se a infecção reversível por HPV, porque os testes existentes medem a infecção pelo HPV, ao invés da integração do HPV ao genoma do hospedeiro.  Mesmo APTIMA, que é um teste de RNA que visa detectar HPV integrado, tem especificidade de pouco mais de 50% (Arbyn et al. 2013).  

Triagem com citologia em mulheres HPV-positivas pode ser usada para decidir quais delas precisam de colposcopia, o que representa um desafio para os citopatologistas em fornecer resultados mais precisos com um menor número possível de falsos negativos e falsos positivos que for possível.

Mulheres com novo teste de HPV positivo e exame citológico negativo depois de um ano têm a vantagem da maior sensibilidade do teste de HPV e testes de persistência do HPV, que são essenciais para a progressão de CIN2 +. Caso contrário, a sensibilidade retorna àquele da citologia.

Manejo das mulheres HPV-positivas sem NIC2 + na colposcopia é o principal problema do rastreio primário com teste de HPV, a menos que seja desenvolvido um teste que detecte  apenas o HPV de alto risco integrado

Uma solução para este problema é acrescentar a pesquisa de  p16 com o teste de HPV, como foi feito na Itália por Carozzi et al.2013.  Neste estudo longitudinal, a positividade do p16 aumentou significativamente a detecção de NIC2 + dentro de 3 anos em mulheres HPV-positivas, para os casos de NIC2 + e que não foi  encontrada alterações na colposcopia. As mulheres duplamente negativas (HPV e p16) podem ser remanejadas com segurança para o rastreio de rotina.

Sensibilidade do teste de HPV é de cerca de 85-95%.  Jastania et al. (2006) relataram 4,5% de casos falso negativos de CIN2-3, e citam que as menores taxas encontradas em estudos  anteriores, variou de 3,7% a 18,2%.  Embora a sensibilidade seja no mínimo, tão alta quanto a da citologia, cânceres que surgem após testes de HPV falso- negativos podem ser inesperados e difícil de explicação. Testes HPV falso- negativos  poderiam ser conduzidos através do co-teste com a citologia (citologia concomitante),o que poderia se tornar mais oneroso,  a menos que ficassem restritos às primeiras rodadas de escrutínio, quando a prevalência das lesões pré-cancerosas é alta. Um estudo por Katki et al. (2011 determinou que o rastreio primário com teste de HPV a intervalos de 3 a 5 anos seria seguro para mulheres que tivessem exame citológico e teste de HPV negativos.

The effect of HPV vaccination on cervical cancer screening

National vaccination programmes

In many countries vaccination programmes have already been introduced for 12-13-year-old girls.  Some have introduced vaccination for boys as well as girls.  Girls up to 18 years of age or older have been offered ‘catch-up’ vaccination if they were above 12-13 when vaccination was introduced.

Until recently two vaccines were available and recommended by the European Centre for Disease Control (ECDC 2014); a third was approved by the US Food and Drug Administration in November 2014 and has been recommended by the European Committee for Medicinal Products for Human Use, which is the final step before a license is granted by the European Commission (Sanofi Pasteur MSD (2015).

• Bivalent vaccine against HPV 16 and 18 (Cervarix)
• Quadrivalent vaccine against HPV 10, 11, 16 and 18 (Gardasil)
• Multivalent vaccine against HPV 10, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 52 and 58 (Gardasil-9)

All three are active against the commonest oncogenic HPV types in Europe while the third targets a substantially wider group of viruses; Gardasil and Gardasil-9 also prevent genital warts, which are benign and not at risk for cancer.

Effect of vaccination on cervical abnormalities

Vaccination of 12-13-year-old girls was introduced in England in 2008 with an uptake of 80%.  As screening does not start until age 25 years of age in England, the effect on prevalence of cytological abnormalities will not be seen until about 2020.  However, the effect on prevalence of infection with HPV 16 and 18  in women aged 16-24 years has already been reported (Mesher et al. 2013).

Vaccination was introduced for all women aged 12-26 years in Australia between 2007 and 2009 and a decline in cytological abnormalities was reported as early as 2011 where screening starts earlier (Brotherton et al. 2011).  The latest results show prevalence of high-grade cytological abnormalities has fallen by approximately 50% and 33% in women aged below 20 and 20-24 years respectively while prevalence has increased slightly at age 25-29 (Brotherton et al. 2015).

Effect of declining prevalence of abnormalities on accuracy

Declining prevalence of abnormalities could have a deleterious effect on sensitivity as well as PPV.  For different reasons, false negatives as well as false positives could be relatively more frequent. [Link to Chapter 5 – Principles of screening and measurement of accuracy] 

• Lower prevalence of high-grade abnormalities would make their detection by cytological screening more difficult and less interesting for cytotechnologists.  Prevalence of abnormalities has been shown to affect sensitivity of cytological screening: Evans et al. (2010) reported false negative rates of low-prevalence samples to be nearly double those of high-prevalence samples.
• PPV is known to be related to prevalence of a high-grade outcome as the ‘background noise’ of false positives tends to outnumber true positives.  This would to some extent be mitigated by vaccination preventing low-grade and borderline abnormalities caused by high-risk HPV, but lesions caused by low-risk HPV would remain (depending on the type of vaccine).

Cervical screening of unvaccinated women and non-16/18 HPV

Cervical cancer screening will still be needed in vaccinated populations for HPV types other than 16 and 18, until the multivalent vaccines are in widespread use, and for unvaccinated women.

As mentioned above, primary HPV testing is likely to be introduced in vaccinated populations and will be subject to the advantages and challenges already dealt with. 

Cervical cytology will also have an important role in diagnostic triage after primary HPV screening.