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Einsatzmöglichkeiten der HPV-Testung neben der Zytologie
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Die Prinzipien all dieser Methoden neben der Zytologie sind ähnlich:
- Ein high-risk HPV-Test ist sensitiver als die Zytologie bezogen auf eine CIN2+
- Die Früherkennung von CIN2 spiegelt allerdings keinen definitiven Endpunkt wieder, da sich fast die Hälfte aller CIN2 Läsionen auch ohne Behandlung zurückbildet
- Der nachweis einer CIN2+ ist immer auch abhängig von der Sensitivität der Kolposkopie
- Die Spezifität von high-risk HPV ist beträchtlich niedriger als die der Zytologie
- Die meisten high-risk HPV-positiven Läsionen stellen lediglich vorübergehende HPV-Infektionen dar
- Nur persistierende high-risk HPV-positive Läsionen haben ein Progressionsririko
- High-risk HPV hat keine 100% Sensitivität für CIN2+, CIN3+ oder ein Zervixkarzinom
HPV zur Triage von ASC-US oder LSIL Zytologie
Das Follow up für Frauen mit ASC-US oder LSIL Zytologie kann entweder durch die Wiederholung der Zytologie, eine HPV-Testung oder eine kolposkopische Abklärung durchgeführt werden.
ASCUS-LSIL triage study (ALTS)
Die kontrolliert randomisierte, dreiarmige “ASCUS-LSIL Triage Studie” (ALTS) zeigt zwar, dass high-risk HPV mittels Hybrid Capture 2 Test (HC2) signifikant sensitiver in der Detektion einer CIN2+ ist, als die Wiederholung der Zytologie (ALTS 2003a) in der Detektion von CIN3 zeigt sich jedoch keine größere Sensitivität. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass sich ca. 40% aller CIN2 Läsionen zurückbilden (Castle et al. 2009).
Ein HPV-Test zur Triage von LSIL wird nicht empfohlen, da die Mehrheit aller LSIL Läsionen eine HPV-Positivität zeigt.
HC2 versus APTIMA
Eine Metaanalyse des APTIMA-HPV-Tests, welcher darauf basiert die RNA und nicht die DNA zu messen, zeigte eine ähnliche Sensitivität für CIN2+ und CIN3+, verglichen mit dem HC2 Test bei ASC-US und LSIL: beide waren über 90% (Arbyn et al. 2013). Die Spezifität lag zwischen 27.8% und 56.4% in den zwei Armen des APTIMA Tests im Vergleich zur HC2 Metaanaylse (Arbyn et al. 2013) und war für den APTIMA höher.
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UK Sentinel Site Pilotstudie
Die UK Sentinel Site Pilotstudie zur HPV-Triage von zytologischen borderline Veränderungen (äquivalent ASC) und leichten Dyskaryosen (äquivalent LSIL) zeigt eine große Streubreite der HPV-positiven Testergebnisse, zwischen den einzelnen Labors dieser Studie, besonders bei borderline Befunden (zwischen 39% und 73%) (Kelly et al. 2011).
Der Hauptvorteil entsprechend der Studienergebnisse liegt im negativen Vorhersagewert (NPV) des HPV-Tests, mit welchem mit HPV-negative Frauen sowie wie es manchersorts üblich ist, HPV-positive Frauen ohne kolposkopisch bestätigte CIN, wieder in das normale, reguläre Routinescreening einzugliedern.
Der positive Vorhersagewert (PPV) von HPV-positiven Frauen für CIN2+ variiert zwischen 12% und 23% für CIN3+ liegt sie zwischen 4% und 12%. Dies deutet auf eine hohe falsch Positivrate (FPR) für den HPV-Test hin (Moss et al. 2004).
Zusammenfassung HPV-Test zur Triage von ASC-US/LSIL
Herausforderungen
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HPV test of cure (TOC) nach Behandlung von CIN
Das Risiko für das Wiederauftreten einer CIN oder eines Karzinoms nach erfolgter Behandlung
- Frauen haben bis zu 20 Jahre nach erfolgter Behandlung von CIN3 ein erhöhtes Krebsrisko (Strander et al.2007).
- Ein 4-fach höheres Krebsrisko wurde auch nach Behandlung von Dysplasien egal welchen Grades und 3 negativen Zytologietests berichtet (Rebolj et al. 2012).
- Unter 15 Studien mit 2-Jahres Follow up, schwankte das Risko für das Wiederauftreten von CIN zwischen 4% und 18% (im Mittel 8%) in allen 15 Studien (Flannelly et al. 2001).
Diese Studien beweisen den Bedarf für einen Test of cure (TOC), der sensitiver als die Zytologie ist um den Bedarf eines Langzeit-Follow-ups dieser Frauen zu reduzieren.
Die HPV-Testung als Test of cure (TOC) muss hoch sensitiv sein. Der Zweck ist das Erkennen jenes geringen Prozentsatzes an Fällen, die nach Behandlung ein höheres Risiko für die Karzinomentstehung tragen |
Protokoll für den Test of cure (TOC)
Empfehlungen für den Test of cure (TOC) nach erfolgter Therapie einer CIN sehen Kolposkopie sowohl bei abnormer Zytologie (ASC-US+) als auch bei negativer Zytologie mit positivem HPV-Test vor. Ein entsprechendes Protokoll aus dem NHSCSP aus England ist unter folgendem Link abzurufen: http://www.cancerscreening.nhs.uk/cervical/hpv-triage-test-flowchart-201407.pdf
Metaanalysen zeigen, dass die HPV-Testung in diesem Zusammenhang sensitiver (93% vs. 72%) und nicht weniger spezifisch als die Zytologie ist (81% vs. 84%) (Arbyn et al. 2012). Die Zytologie wird aber trotzdem für Frauen mit negativem HPV-Test empfohlen (Zielinski et al. 2004).
Ergebnis des Test of cure (TOC)
Das Ergebnis ist abhängig davon welcher der 6 anerkannten HPV-Tests durchgeführt wird, da die Positivitätsraten zwischen den einzelnen Tests sehr stark variieren. In einer 6-monatigen schottischen Multicenter-Studie schwankten die Werte der HPV-Positivität zwischen 17% und 27% (Cubie & Cuschieri 2013). Ein Sentinel Site Projekt, stellte die HPV-Positivität in zytologisch negativen Abstrichen gegenüber. Bei Testung mit HC2 waren 14% positiv und bei Testung mit Cobas 4800 waren 28% positiv (Innamaa et al. 2014).
Das NHSCSP Sentinel Sites Projekt verweist auf sehr geringe Raten von kolposkopisch verfizierten CIN2+ bei HPV positiven/Zytologie negativen Frauen: Moss et al. (2011) beziffern in ihrer Studie an 3203 Frauen, innerhalb von 12,1% HPV-positiven/Zytologie negativen Frauen lediglich 2.7% als CIN2+ verifiziert, im Vergleich dazu konnten bei 6.2% mit abnormer Zytologie 13,3% als CIN2+ verfiziert werden (Table 7-1).

Results of test of cure in the Netherlands
There has only been one study for as long as 10 years (Kocken et al. 2011): the results of this three-centre Dutch study of 435 women showed higher long-term detection of CIN3+ in 20% of women who were HPV+ at 6 months compared with 23% with ASC-US+; both groups had more CIN3+ than women who tested negative.
- Further tests were carried out at 12 and 24 months.
- The overall CIN2+ recurrence rate was 18% of which half (9%) was CIN3+ (including two squamous cell carcinomas).
- About half of recurrences occurred within the first 5 years after treatment including all the CIN3+ cases.
Risko für CIN3+ innerhalb von 10 Jahren in Bezug auf die HPV-Testergebnisse nach 6 Monaten (Kocken et al.):
- 29% der HPV-positiven Frauen
- 13% der Frauen mit ASC-US+ Zytologie
- 22.5% der Frauen positiv für eines oder beides
- 2.1% der HPV-negativen Frauen
- 2.8% der Zytologie-negativen Frauen
- 1.4% der doppelt-negativen Frauen
- Risk of CIN2+ recurrence after negative co-testing at 24 months or three negative cytology tests was similar to the risk of CIN2+ in the general population.
- As a result of this study the authors recommended co-testing at 6 and 24 months – or three cytology tests at 6, 12 and 24 months if HPV testing is not available.
Advantages of HPV test of cure
Herausforderungen des HPV-Tests als Test of Cure (TOC)
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HPV Tests bei Unklarheiten
HPV Tests werden auch durchgeführt um Unklarheiten zu klären. Fragestellungen des Gynäkologen/der Gynäkologin, besonders bei Kolposkopie
Eine Studie in Manchester (Bowring et al. 2013) dokumentierte dabei folgende Möglichkeiten:
- Persistierende CIN1 (n=422)
- Wiederauftreten von LSIL nach der Behandlung von hochgradigen CIN (n=260)
- Niedriggradige Läsionen in der Zytologie im SBS nach Hysterektomie (n=20)
- Frauen mit schwer einzustellender Zervix (n=44)
- Diskrepanz zwischen hochgradiger Zytologie und Kolposkopie/Histologie (n=9)
Ungefähr die Hälfte der Gruppe 1 und ein Drittel der Gruppe 2 waren HPV-positiv. Die CIN2+ Rate betrug 0.7% innerhalb der HPV-negativen Frauen verglichen mit 8% innerhalb der HPV-positiven Frauen.
HPV-Testung um Unklarheiten zu klären (z.B. persistierende CIN1)
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