Mechanismus von HPV und anderen Risikofaktoren in der Karzinomentstehung/Onkogenese

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Abbildung 3.5. Mechanismus von HPV und anderen Riskofaktoren in der Zervixkarzinomentstehung (Abbildung 4 vgl. zur Hausen 2002)

Schlüsselproteine, die die HPV DNA codieren

Das Genom des HPV ist eine ringförmige, doppelsträngige DNA, die 6800-8000 Basenpaare lang ist. Das Genom codiert für 8 Gene. Aufgeteilt werden sie, je nach Stadium der Basalzellinfektion in frühe Virusproteine E1, E2, E4, E5, E6, und E7, sowie L1 und L2, als späte Strukturproteine. Schlüsselproteine siehe Abbildlung 3.6.

Figure 3.6 Key proteins in HPV16 (Figure 1 from Frazer 2004)

Mechanism of HPV infection

As previously mentioned, the squamous epithelium acts as a protective ‘skin’ to keep pathogens from infecting the underlying tissue. Even though the cervix is not an externally exposed tissue it is still subject to the external environment, especially during sexual intercourse. The HPV is able to get through the protective layers of the squamous epithelium through epithelial abrasions to commence its infective life cycle.

Abbildung 3.6 Schlüsselproteine im HPV 16 (Abbildung 1 vgl. Frazer 2004)

HPV-Integration in das Genom der Wirtszelle

Die Integration der Virus-DNA in das Genom der Wirtszelle verursacht vornehmlich 2 Auswirkungen, die schließlich zur Tumorentstehung führen.

Blockierung des programmierten Zelltods (Apoptose)
Blockierung der Synthese von Regulatorproteinen, was eine unkontrollierte Zellteilung nach sich zieht

Es gibt zwei wesentliche Gene des HPV Genoms, die eine zentrale Rolle in der Tumorentstehung spielen, E6 verhindert die Aktivität von p53 und

E7 blockiert die Funktion von Retinoblastomprotein (Rb). Diese beiden Proteine, p53 und Rb spielen physiologischerweise in der Reparatur von Zellen mit beschädigter/mutierter DNA eine wesentliche Rolle.

Das p53 Gen codiert ein Schlüsselprotein, das in normal wachsenden Zellen bei der Regulation des Zellzyklus nach DNA-Schädigung beteiligt ist. Liegt in einer Zelle geschädigte DNA vor, wird p53 in der Zelle akkumuliert, das bewirkt eine Aktivierung anderer Proteine, die schlußendlich zum programmierten Zelltod (Apoptose) der geschädigten Zelle führen. Bindet nun jedoch E6 des HPV an p53 der Wirtszelle, bedingt das eine strukturelle Veränderung von p53, diese neue Variante von p53 ist dann außerstande an geschädigte DNA zu binden. In weiterer Folge, wird die Kaskade der Apoptose mit p21 unfähig als “Stop-Signal” im Zellzyklus zu fungieren und die mutierte Zelle kann sich unkontrolliert teilen.

Das Rb Gen codiert ein Protein, das die Zelle davor schützt beschädigte DNA zu replizieren, indem die Zelle am Durchlaufen des Zellzyklus durch die G1-Phase zur S-Phase gehindert wird. Wenn allerdings das E7 Protein des HPV an Rb Protein bindet ist es nicht mehr länger funktionsfähig und die Zellproliferation verläuft ohne Gegensteuerung.

Learning points from Chapter 3

Incidence in Europe as a whole was seventh in frequency and mortality fifth.
Incidence and mortality between countries in Europe varies according to the risk of disease and effectiveness of population screening.
HPV 16 is the most frequent high-risk type in cervical cancer Europe; HPV 16, 18 and 45 are the most frequent types in adenocarcinoma.
Apart from factors related to exposure to high-risk HPV, cigarette smoking, immunosuppression and poor diet are among risk factors for cervical cancer and its precursors.
HPV gains access to the basal layer of the cervical epithelium in order to infect the cervix.
Productive infection with high-risk and low-risk types of HPV is usually self-limiting; persistent HPV carries a risk of progression.
Development of high-grade precancerous lesions and cancer in a minority of women depends on integration of viral DNA into the host genome and consequent blocking of regulatory enzymes.