Meccanismo dell’oncogenesi di HPV e degli altri fattori di rischio

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Figura 3.5. Meccanismi di HPV e degli altri fattori di rischio nello sviluppo del tumore cervicale. (Figura 4 tratta da zur Hausen 2002)

Le proteine chiave codificate dal DNA di HPV

Il DNA di HPV ha una lunghezza di 6800-8000 paia di basi, che, quando trascritto, codifica per 8 geni. I geni sono divisi in una fase precoce e una tardiva, indicando in quale stadio dell’infezione della cellula basale sono introdotti. E1, E2, E4, E5, E6, e E7 sono i geni della fase precoce, L1 e L2 sono quelli della fase tardiva. Le proteine chiave sono mostrate nella figura 3.6.

Figura 3.6 Proteine chiave di HPV16 (Figura 1 da Frazer 2004)

Meccanismo dell’infezione di HPV

Come detto precedentemente, l’epitelio squamoso agisce come una “pelle” protettiva prevenendo l’infezione dei tessuti sottostanti da parte dei patogeni.

Anche se la cervice non è un tessuto esposto all’esterno, è comunque soggetto all’ambiente esterno, specialmente durante i rapporti sessuali. L’HPV riesce a penetrare lo strato protettivo dell’epitelio squamoso attraverso le abrasioni epiteliali per iniziare il suo ciclo infettivo.

Figura 3.7 Schema di infezione dell’epitelio squamoso da parte di HPV (Figura 2 da Frazer 2004)

L’integrazione di HPV nel genoma dell’ospite

Sono due i principali meccanismi con cui l’integrazione del DNA virale in quello dell’ospite può portare allo sviluppo di un tumore.

Bloccando la via di apoptosi cellulare
Bloccando la sintesi delle proteine regolatorie causando mitosi non controllate

Ci sono due geni integranti all’interno del genoma di HPV che hanno un ruolo cruciale nella formazione del tumore: E6, che inibisce il ruolo di p53 ed E7, che inibisce il ruolo della proteina del retinoblastoma (Rb). Nella fisiologia normale, p53 e Rb sono coinvolte nella regolazione delle cellule con un DNA mutato o danneggiato.

Il gene p53 codifica una proteina che ha un ruolo fondamentale nel proteggerci dalle cellule con il DNA danneggiato. Normalmente, la proteina p53 si lega al DNA danneggiato e diventa attiva. L’attivazione di p53 porta all’attrazione di altre proteine che conducono all’apoptosi (morte cellulare programmata) della cellula con il DNA danneggiato. Quando la proteina E6 di HPV si lega alla proteina p53 dell’ospite, causa un cambiamento strutturale e la variante di p53 non è più capace di legarsi al DNA danneggato. Ne consegue che la cascata dell’apoptosi che coinvolge p21 non puo’ agire come “segnale di stop” nella mitosi, così la cellula mutata può dividersi senza controllo.

Il gene Rb codifica per una proteina che diminuisce l’abilità di replicarsi della cellula: Rb previene l’inibizione della progressione dalla fase gap alla fase G1 del ciclo mitotico. Quando la proteina E7 si lega e degrada la proteina Rb, non funziona più e la proliferazione cellulare non è più controllata.

Learning points del Capitolo 3

In Europa, nel complesso, l’incidenza del tumore cervicale è settima per frequenza e quinta per la mortalità.
L’incidenza e la mortalità tra i paesi europei varia in base al rischio della malattia e all’efficacia dello screening sulla popolazione.
HPV 16 è il tipo più frequente tra quelli ad alto rischio nel carcinoma della cervice in Europa; HPV 16,18 e 45 sono i più frequenti nell’adenocarcinoma.
Senza considerare i fattori legati all’esposizione ad HPV ad alto rischio, il fumo di sigaretta, l’immunosoppressione e una dieta povera sono tra i fattori di rischio per il carcinoma della cervice e i suoi precursori.
HPV guodagna l’accesso allo strato basale dell’epitelio cervicale per poter infettare la cervice.
L’infezione produttiva con i tipi di HPV a basso e alto rischio è solitamente autolimitante; un HPV persistente porta con sè un rischio di progressione.
Lo sviluppo di lesioni precancerose di alto grado, e di tumore in una minoranza di donne, dipende dall’integrazione del DNA virale nel genoma dell’ospite e il conseguente blocco degli enzimi regolatori.