A méhnyakrák, mint többlépcsõs betegség koncepciójának eredete a XX. századra tehetõ.

Széles körben elfogadott, hogy a legtöbb cervicalis invazív laphámrákot megelõzi egy tünetmentes, preinvazív stádiumban levõ betegség, melyben a rák megelõzõ sejtek csupán a cervix hámjrétegében vannak jelen. Ebben a stádiumban a cervix normális laphámja átalakul neoplasticus sejteket tartalmazó kóros hámmá. Ez a betegség korai stádiuma, mely úgy ismert, mint cervicalis intraepithelialis neoplasia (CIN). Számos tanulmány kimutatta, hogy amennyiben nem diagnosztizálják és nem kezelik, a CIN invazív daganattá fejlõdhet.A CIN invazív daganattá alakulásának idõtartama változó, hosszabb lehet, mint 15-20 év. Bizonyított, hogy a preinvazív elváltozások diagnózisával és kezelésével az invazív rák megelõzhetõ.

A cervicalis laphámrák szövettani tanulmányozása során kimutatták, hogy az invazív rák kialakulása során egy “átmeneti” stádium is kimutatható. Ezt microinvazív stádiumnak nevezzük. Ekkor a neoplasticus sejtek egyesével, vagy kis csoportjaik a basalis membrán mellett láthatók, szorosan a CIN lézió mentén. Ez az invázió legkorábbi jele. Amint a daganat valódi, mély invazív stádiumba lép, a daganatsejtek a hámból a cervicalis stromába hatolnak. A daganat lehet lokális terjedésu, de vérerekben és nyirokerekben is terjedhet és metastázisokat képezhet.

Az adenocarcinoma preinvazív stádiuma már szövettanilag felismerhetõ, úgy ismert, mint adenocarcinoma in situ vagy cervicalis glandularis intraepithelialis neoplasia (CGIN). Az adenocarcinoma mikroinvazív stádiuma, bár valószínuleg létezik, szövettanilag nem meghatározott jelenség.

Az alábbi ábra mutaja be a cervicalis laphámrák kialakulásának stádiumait és bemutatja amint a normál hám a CIN1, CIN2 és CIN3 állapotokon keresztül átalakul microinvazív majd invazív rákká. Valószínuleg a legtöbb rák átmegy ezeken a stádiumokon, bár vannak olyan közlések, melyek a CIN 1-bõl közvetlenül keletkezõ, de novo rák kialakulásról tesznek említést.

Preinvazív/rákmegelõzõ léziók: WHO és CIN terminológia

A méhnyakrák, mint többszakaszos betegség koncepciója a XX. Század elején vált ismertté, amikor Rubin (1910) leírta a cervikális hám szövettani változásait, melyekrõl azt hitte, hogy az invazív laphámrák prekurzorai. Lejegyezte, hogy a cervicalis hámban elhelyezkedõ kóros sejtek hasonlítanak az invazív rák daganatsejtjeihez. Ezeket az elváltozásokat ezt követõen, mint carcinoma in situ írta le, mely jelzi ezen léziók malignus potenciálját. A következõ néhány évben patológusok a cervicalis hám laphám atípiáinak széles körét írták le, de ezek kis százalékát tartották malignus potenciállal bíró elváltozásnak. A diszplázia fogalmát Reagan és munkatársai vezették be (1953)a rendellenességek szukebb osztályozására. A diszpláziákat enyhe, közepes vagy súlyos fokúnak osztályozták az alapján, hogy a cervicalis hámban milyen mélységu (a hám taljes vastagságának mennyi részletét érinti) a neoplasztikus elváltozás.

1975-ben a WHO tanácsolta a “carcinoma in situ” kifejezés használatát azon léziók leírására, amikor a hám teljes szélességében differenciálatlan neoplasztikus sejtek helyezkednek el. A WHO ajánlotta továbbá a diszplázia kifejezés fenntartását a méhnyak neoplasztikus elváltozásaira, melyekben csupán a hám egy része tartalmazza a differenciálatlan neoplasztikus sejteket.Ebben az idõben széles körben elfogadottá vált, hogy a diszplázia, mint patológiai fogalom klinikailag elkülönül a carcinoma in situ állapottól és nem hordoz malignus potenciált: hovatovább a diszpláziát nem tartották kezelésre érdemesnek sem. Ezt a felfogást Richart változtatta meg, aki bevezette az a koncepciót, miszerint az enyhe, közepes és súlyos diszplázia majd a carcinoma in situ egymást követõ elváltozások, amikor az egyik kóros elváltozás a következõben folytatódik. Bevezette a Cervicalis Intraepithelialis Neoplasia (CIN) fogalmát, mely egy egyszeru leírását adja az összes diszplázia fokozatnak, beleértve a carcinoma in situ-t is a betegség elõrehaladását egyszeruen követve.

A CIN három fokozatát ma így ismerjük:
CIN1 megfelel az enyhe diszpláziának
CIN2 megfelel a közepes diszpláziának
CIN3 megfelel a súlyos diszpláziának és a carcinoma is situ-nak együttesen

Prospektív tanulmányok kimutatták, hogy a CIN invazív rákká való átalakulásának kockázata párhuzamosan nõ a CIN léziók súlyosságával. Nagyobb tehát a progresszió valószínusége CIN3 esetén és alacsonyabb CIN1 esetén.

A hisztopatológusok a preinvazív laphámrák leírására jelenleg együtt használják a WHO és a CIN terminológiát. A Bethesda rendszer (TBS) bevezette a HSIL és LSIL fogalmát a CIN léziók leírására. Ezeket a citológia modulban tárgyaljuk. Az egymásnak megfelelõ terminológiákat az alábbi táblázat mutatja be.

WHO terminology	CIN terminology	TBS terminology
Mild dysplasia	CIN1	Low grade squamous intraepithelial lesion (LSIL)
Moderate dysplasia	CIN2	High grade squamous intraepithelial lesion (HSIL)
Severe dysplasia	CIN3
Carcinoma in situ	CIN3
Microinvasive squamous carcinoma	Microinvasive squamous carcinoma
Invasive squamous carcinoma	Invasive squamous carcinoma