This content is also available in: English Italiano Español Čeština Polski

Bookmark (0)

No account yet? Register

A Human Papilloma Vírusok a papovavírusok családjának tagjai. Jellemzõjük , hogy a laphám Malpighi-rétegében sejtproliferációt okozhatnak, a legtöbb vírusrészecskét az elszarusodó sejtek tartalmazzák, ennek eredményeként jóindulatú papillomatosus elváltozások alakulhatnak ki a genitáliákon, a felsõ légutakban, a tápcsatornában és a bõrön. Több, mint 70 különbözõ HPV típust azonosítottak DNS molecularis hybridizációval különbözõ régiókból származó szemölcsös léziókból. A vírusok erõs szövetspecificitást mutatnak, mely genetikailag meghatározott. Az anogenitalis szemölcsök és a cervicalis biopsziákból történt molecularis genetikai vizsgálatokkal a 70 vírus típusból körülbelül 30-at azonosítottak a nõi nemiszerveken.

A Human Papillomavirus elektronmikroszkópos képe.

 

A papillomavírusok 45-55 nm átmérõj?, kubikalis szimmetriájú, burok nélküli, gömb alakú virionok, amelyeknek kettõs fonalú körkörös DNS-ét 72 kapszomer borítja. A DNS-ben három funkcionális régió kódolt: E- a korai vírus fertõzés funkció, L- késõi vírus fertõzés funkció, LCR- a két szakasz közti régió.

HPV 16 genom strukturája: a kódoló regiokat nyitott keretekkel jeleztük (Phillips AC and Vousden KH 1998)

 

Gene/Region Function
E1/E2 Az E6 E7 genek m?ködését ellenõrzõ fehérjét meghatározó gén
E4 Funkciója alig ismert, valószin?leg a virus sejtbõl történõ kiszabadulásában van szerepe.
E5 Olyan hydrophob proteint kódol, ami a sejt immortalizációját fokozza.
E6 Olyan proteineket kódol, amelyek a sejtciklus negatív szabályozását gátolják. Az E6 gén terméke a P53 m?ködését gátolja.Ez utóbbi az apoptozis transkripciós faktora (a programmozott sejthalál folyamatát gátolja)
E7 Az ezálltal kódolt termék a retinoblastoma tumor supressor fehérjékez kötõdik. Ez teszi lehetõvé, hogy a sejt normál mitogén jelek hiánya mellett is folyamatosan szaporodjon.
L1/L2 Strukturális fehérjét kódol ami felelõs a virus tokjának összeállításáéert.
LCR A normális virus replikációhoz és a gén expressió kontrolljához szükéges

 

A cervix hám HPV fertõzésének szövettana, a fertõzéssel járó morfológiai elváltozások

HPV fertõzés keletkezésének jellemzõ életkora: HPV az egyik leggyakoribb nemi úton terjedõ betegség. 50 éves korukra a nõk 75%-a legalább egy HPV fertõzésen már átesett. Legmagasabb a fertõzöttség a kora tizenévesekben és a huszonévesekben. Ezt követõen a gyakoriság csökken, valószin?leg a virussal szembeni immunitás hatására. Mindemellett a virus fennmaradhat mint latens infekció kicsiny góca, ilyenkor csak molekuláris szinten detektálható..

Fertõzés útja: a HPV a hám basalsejtes rétegén keresztül hatol be (általában az átmeneti zónában) és itt a bazalis sejtek osztódásával párhuzamosan a virus replikálódik. A virus perzisztálhat a bazalis sejtrétegben latens (inaktiv) formában, vagy a sejtéréssel párhuzamosan folytathatja szaporodását. A hámrétegben annak érésével párhuzamosan felismerhetõvé válik a virus citopátiás hatása mind a szövettani mind a citológiai készitményekben: koilocitozis, parakeratozis és egyes sejt keratinizációja formájában. Az akut fertõzés spontán regrediálhat a léziók gyógyulásával de mint lateens infekció perzisztálhat is. Az ilyen fertõzés késõbb bármikor rektiválódhat.

 

LSIL (CIN1) : lapos condylomaként is ismert, koilocitás atypia jellemzi. általában HPV6 HPV11 fertõzés kapcsán alakul ki.

 

Bizonyitékok, melyek azt támsztják alá, hogy a HPV fertõzésnek szerepe van a carcinogenezisben.

1977-ben elsõként vetette fel két közlemény, hogy humán papilloma virusok a cervix epitheliumban jelen lehetnek (Meisels & Fortin 1977; Purola & Savia 1977) Ugyanezek szerzõk hivták fel a figyelmet koilociták jelenlétére CIN léziókat is mutató cervix kenetekben ill, biopsziákban. Az elváltozásokat „lapos kondyloma ” lapos szemölcs vagy kondilomás szemölcs névvel illették.További tanulmányok megerõsítették virus antigen és HPV DNS jelenlétét fokális CIN1 lézióhóz kapcsoltan.Ezek a megfigyelések inditották el azokat a munkákat, amelyek a HPV daganat keletkezésében betöltött szerepével foglalkoztak ((Coleman and Richman 1983).

Az anogenitális szemölcsök, a CIN ill. malignus méhnyak szövet vizsgálata alapján a virusok két csoportba oszthatók: az egyik csoportba tarozók low grade CIN leziók és exophitikusan növekvõ anogenitális folyamatokat jellemeznek, ; ezek malignus tumorrá alakulása igen alacsony kockázatú. A virusok másik csoportját a CIN 2, CIN3 és CIS elváltozásokban lelték. Ezért nevezzük ezen virusokat a daganatos átalakulásban és az azt megelõzõ állapotokban elõforduló magas rizikóju viruscsaládnak.

Az eltérõ virus csoportok daganat keltõ képességét kiterjedten tanulmányozták, az alábbiakban még jelen anyag is tárgyalja.

HPV tipusok, melyeket a nõi nemi szervekben találtak.

High risk 16,18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 may lead to Invasive Cancer
Low risk 6, 11, 42, 44, 53, 54, 62, 66 may lead to condylomata

 

HPV onkogén képessége

A virus génjeinek a hámsejtek tulajdonságait befolyásoló képességét sokat tanulmányozták, igy kiderült, hogy a high risk virusok figyelemre méltó onkogén képességgel bírnak. In vitro kísérletekben, human laphámsejteket (amelyek a HPV virus természetes célpontjai) alacsony és magas rizikójú (low risk, high risk) HPV tipusokkal fertõztek. A magas kockázatú HPV16 és HPV 18 virusfertõzést követõen ezen virusok a humán laphámsejteket immortalizálták, azaz élettartamukat meghosszabbították („halhatatlan” sejtek”) HPV 16 virus hatására ez nem következett be: ezen laphámsejtek élettartama nem változott, szabályos érési folyamatot követõen elpusztultak. Rágcsálók sejtjeiben hasonló események zajlanak fertõzés hatására. U.n. raft tenyészetekben, („organotyp”, speciális tenyésztõ oldat alkalmazásakor) a HPV18 által fertõzött sejtek a CIN lezióhoz hasonló elváltozásokat mutatnak.

A legmeggyõzõbb bizonyíték arra, hogy a HPV virusok kulcs szerepet játszanak a daganat keletkezésében azon alapszik ahogyan a HPV DNS képes a cervikális sejtekbe integrálódni. Amig a HPV DNS condyloma és LG CIN esetében általában episomalisan helyezkedik el (a sejtmagtól függetlenül), rák sejtjeiben a virus DNS integrálódik a gazdasejt genetikai állományába (genomjába).Az integráció következtében az E1 és E2 gének expressioja károsodik, ezek a gének kontrollálják normális körülmények között az E6 E7 géneket. Az E1/ E2 gén károsodás következtében az E6 és E7 gének deregulációja következik be. Az E6 és E7 gének kódoló regioja felelõs a P53 és Rb daganat supressor gének hibátlan m?ködéséért. Amennyiben ez a fentiek értelmében károsodik a sejtek kikerülnek a normál sejtciklus szabályozó rendszerének ellenõrzése alól a ciklus G1 és G2 fázisában, ami kontrollálatlan sejt növekedéshez vezet

A DNS integrációja mindíg fellelhetõ jelenség HPV 16 és HPV 18 virust tartalmazó rákokban. Ez bizonyítjaq leginkább, hogy a HPV16 és HPV 18 a cervix rák keletkezésében kulcs szerepet játszik. HPC DNS az invaziv méhnyakrákok 90%-ában jelen van.

 

 

Járulékos (Ko-) faktorok fontossága

Széles körben elfogadott álláspont, hogy önmagában a HPV fertõzés de még csupán a DNS integrációja önmagában sem elegendõ ahhoz, hogy a sejt daganatsejtté alakuljon. Genitális HPV16 fertõzés gyakori, a cervix rák ugyanakkor ritka; HPV integrációt lapos szemölcsök és egyszer? CIN léziók esetében többször megfigyeltek ugyanakkor. A feltételezett kisérõ hatások (ko faktorok): gátolt immun védekezés, a virus perzisztálása a sejtben, dohányzás, szteroid hormon hatás (fogamzásgátló tabletta) lehetnek. A ras és fos és egyéb onkogének mutációját is észlelték cervix rákban, de in vivo szerepük még bizonyításra szorul. Jelen tudásunk hiányosságai ellenére bizonyos, hogy a papilloma virusok tanulmányozása mindededig egyedülálló betekintést adott a tudomány számára a cervix rák keletkezésének folyamatába. Mindezen tudás hasznos a jövõben mind a prevenció (vaccináció), mind a korai diagnozis (HPV DNS sz?rés) és a kezelés megismerése (antivirális szerek) szempontjából.

HPV fertõzés a cervix rák összefüggése: relative kockázat igen erõs, összehasonlítható a chronikus B hepatitis és májrák összefüggésében észlelt kockázattal, de mindenképpen kifejezettebb mint a dohányzás és tüdõrák esetében.