Introduction to HPV

This content is also available in: English Italiano Español Magyar Polski

Asociace lidských papilomavir? a cervikálního karcinomu

Lidské papilomaviry (HPV) pat?í do rodiny vir? zvaných Papovaviry. Jsou to epiteliotropní viry, které stimulují bun??nou proliferaci, která vede k vývoji benigních papilomatózních lézí genitálního traktu, horních cest dýchacích, zažívacího traktu a kožních lézí. Je zjišt?no vice než 70 odlišných HPV typ? pomocí molekulární hybridizace DNA extrahované z kondylom? a bradavi?natých lézí z r?zných lokalit. Každý typ viru má omezenou lokalitu p?sobení a viry ú?inné v ur?ité lokalit? jsou z?ejm? geneticky p?íbuzné. ata or warty lesions from a variety of sites. Each virus type has a very restricted site of infection and viruses which occupy similar niches appear to be genetically related. Hybridizace DNA extrahované z kondylom? a cervikálních biopsií doložila, že se cca 30 ze 70 typ? HPV uplat?uje v ženském genitálním traktu.

Papilomaviry jsou malé neobalené DNA viry, které m??í p?ibližn? 55 nm v pr?m?ru. Genom tvo?í dvou?et?zcová DNA a má t?i funk?ní kódující oblast (regiony): oblast kódující ?asnou virovou funkci (E), pozdní virovou funkci ( L) a dlouhou kontrolní oblast ( LCR), která leží mezi nimi.

P?irozená histologie HPV infekce cervikálního epitelu a morologické zm?ny sdružené s infekcí

V?k p?i nákaze lidským papilomavirem: HPV pat?i mezi nejb?žn?jší pohlavn? p?enosné choroby.75% žen má do 50 let alespo? jedenkrát HPV infekci. Infekce je nej?ast?jší ve druhé a t?etí dekád? života. Poté incidence klesá, rozvíjí se imunitní odpov??. Virus však m?že fokáln? p?ežívat, v nepatrném ložisku infekce detegovatelném pouze molekulárn? biologicky.

Cesta infekce : HPV proniká bazální vrstvou epitelu (zpravidla transforma?ní zóny – TZ), kde se replikuje d?lením bazálních bun?k. Virus m?že perzistovat v bazální vrstv? latentní ( inaktivní ) forma , nebo se m?že replikovat s maturací epitelu a procházet epitelem. Cytopatický efekt je z?ejmý jako koilocytóza, parakeratóza a monocelulární keratinizace. Akutní infekce m?že odeznít, nebo persistovat jako latentní infekce s možností reaktivace kdykoli pozd?ji. 

D?kazy podporující úlohu HPV v cervikální kancerogenezi.

V roce 1977 byla publikována dv? sd?lení, která poprvé navrhovala, že papilomaviry mohou být p?ítomny v cervikálním epitelu ( Meisels & Fortin 1977; Purola & Savia 1977). Tito auto?i zaznamenali p?ítomnost koilocyt? cervikálních st?rech a biopsiích žen s CIN. Popsali léze cervikálního epitelu, které nazvali ploché bradavice, nebo ploché kondylomy. Další výzkum potvrdil p?ítomnost virového antigenu bradavic a HPV DNA v jádrech bun?k cervikálního epitelu a potvrdil vazbu p?ítomnosti HPV DNA s ložisky CIN 1. Jejich pozorování se stala podn?tem pro rozsáhlý výzkum týkající se role HPV v patogenezi cervikálního karcinomu. (Coleman a Richman 1983).

DNA analýza anogenitálních bradavic, CIN a tkán? cervikálního karcinomu prokázala dv? skupiny HPV v ženském genitálním traktu. Jedna skupina HPV tém?? vždy sdružena s low grade CIN lézemi a exofytickými anogenitálními bradavicemi, které mají nízké riziko progrese do cervikálního kanrcinomu.Druhá skupina vir? je prokazována zejména u CIN2 a CIN3 , které mají vysoké riziko progrese do cervikálního karcinomu.

Onkogenní potentiál vir? v r?zných skupinách byl podrobn? studován a bude dále probrán.

HPV typy vyskytující se v ženském genitálu

Onkogenní potentiál HPV

Schopnost vir? m?nit vlastnosti epitelových bun?k byla rozsáhle studována a prokázalo se, že viry skupiny vysokého rizika mají pozoruhodné onkogenní vlastnosti. In vitro assay lidských keratinocyt? (které se podobají normálním cílovým bu?kám viru) které byly infikovány low risk a high risk HPV typy ukazuje, že viry ze skupiny vysokého rizika ( HPV16 a HPV 18) jsou schopny znesmrtelnit primární lidské keratinocyty tj. prodloužit jejich obvyklou délku života. Naproti tomu viry ze skupiny nízkého rizika ( HPV-6 a HPV -11) neprodlužují dobu života infikovaných bun?k, které zrají a odumírají stejn? jako neinfikované bu?ky. Podobn? jsou viry nízkého rizika v porovnání se skupinou vir? vysokého rizika neú?inné v experimentechs maligní transformací hlodav?ích bun?k. Keratinocyty v tká?ové kultu?e infikované HPV-16 a HPV -18 navíc vykazují obdobnou morfologii jako in vivo v CIN.

Nejp?esv?d?iv?jší d?kaz, že papilomaviry hrají klí?ovou roli v kancerogenezi je dán integrací HPVDNA do cervikálních bun?k. Zatímco HPVDNA z?stává normáln? episomáln? (je odd?lena od jádra) v kondylomech a low grade CIN, v karcinomových lézích je virová DNA integrována do genomu hostitelské bu?ky. Integrace zp?sobí disrupci exprese gen? E1 a E2 , které normáln? kontrolují geny E6 a E7 a deregulaci ?tecích ráme?k? E6 a E7. Proteinové produkty genových oblastí E6 a E7 blokují normální funkci tumor supresorových gen? ( p53 a Rb tumor supresorového genu) a tím dovolí bu?kám obejít normální bun??ný cyklus v kontrolním bod? G1 a G2; výsledkem je ztráta kontroly bun??né proliferace.

Integrace je konstantním nálezemu všech karcinom? obsahujících viry vysokého rizika HPV16 a HPV18 a poskytuje nejsiln?jší d?kaz že HPV16 a HPV18 hrají d?ležitou roli v rozvoji cervikálního karcinomu. HPV DNA je p?ítomna v 90% všech invazivních karcinom? hrdla.

Význam kofaktor?

Je obecn? p?ijímánio, že pouhá nákaza vysoce rizikovým HPV nebo dokonce integrace HPV 16 do hostitelského bun??ného jádra nejsou dostate?né pro maligní transformaci cervikálního epitelu. Infekce genitálního traktu virem HPV 16 je vcelku b?žná zatímco invazivní karcinom je vzácný; integrace byla zjišt?na v n?kterých genitálních bradavicích a lézích charakteru CIN. Je navrhována ?ada kofaktor?, jako nap?. zhoršená imunitní odpov??, persistence viru, kou?ení a podávání steroid? (orálních kontraceptiv). Další genetické faktory, jako nap?íklad ztráta tumorsupresorových gen? a aktivace onkogen? mohou rovn?ž hrát roli. Mutace v ras ,fos a dalších onkogenech byly zjišt?ny v bun??ných liniích cervikálního karcinomu, ale jejich role in vivo není dosud zcela ujasn?na. Navzdory mezerám v našem poznáníposkytly papilomaviry významný vhled do mechanism? karcinogeneze a posunuly naše znalosti o etiologii cervikálního karcinomu, které umožní prevenci (prost?ednictvím vakcinace), ?asnou diagnózu (screeningem HPV DNA) a lé?bu (pomocí antivirotik) této závažné choroby.

Asociace HPV a cervikálního karcinomu: relativní riziko je vysoké a srovnatelné s chronickou hepatitis B a karcinomem jater a vyšší než kou?ení a rakovina plic.