È o tumor que surge em um Adenoma pleomórfico ou, teoricamente, pode começar como um Tumor maligno misto “de novo”. Este evento ocorre em 5 a 7% dos tumores mistos, geralmente depois de ter existido como tal durante mais de 15 -20 anos. As células são epiteliais malignas, as células mioepiteliais misturadas por vezes, com células mesenquimais malignas. O tumor na citologia é facilmente nos casos em que são desdiferenciados e invasivos: sendo constituídos principalmente de escamosas malignas, em alguns casos são queratinizadas e células glandulares atípicas. Carcinoma mucoepidermóide e Tumor de células pequenas também podem se desenvolver em Tumores mistos malignos. Figuras mitóticas podem estar presentes. Há uma variante rara de Tumor misto “in situ” maligno: nestes casos, estão presentes as mesmas células mioepiteliais e epiteliais malignas, elas podem invadir a cápsula e vasos no interior da lesão, mas não invadem o tecido da glândula salivar circundante. Recentemente, uma nova entidade foi descrita e chamada Carcinoma esclerosante de células claras mioepiteliais, que é caracterizado por uma alteração molecular específica (rearranjo EWSR1). Este tumor também pode aparecer em tumores mistos preexistente. Até agora não há nenhuma publicação citologia deste último tumor.
