4. Serviks kanserinin patogenezi

CIN and squamous cell cervical carcinoma

It is widely accepted that invasive squamous cell carcinoma of the cervix, which is the commonest histological type, is preceded by a pre-invasive stage of the disease, where the abnormal cells are confined to the epithelium.  The normal squamous epithelium of the cervix is replaced by an abnormal epithelium composed of neoplastic cells. This stage of non-invasive disease is known as cervical intraepithelial neoplasia (CIN) and is directly related to the processes of infection and integration of HPV as described in the previous chapter.

CIN üç kategoride gurupland?r?l?r

CIN1 (hafif displazi)

CIN2 (orta displazi)

CIN3 (?iddetli displazi ve in situ karsinom)

?ekil 4.1. CIN geli?iminin ?ematik temsili ( Kelloff & Sigman 2007, ?ekil 1'den al?nm??t?r)

 

CIN1, HPV infeksiyonu ile örtü?ür ve genellikle 9-12 ay içinde kendili?inden geriler.  CIN 1'in CIN 2-3'e progresyonunun oldukça de?i?ken riskini ve hastalar?n küçük bir az?nl???nda da  invaziv kanser  riskini gösteren çok say?da çal??ma vard?r (Ostör 1993; Holowaty 1999; Bansal ve ark. 2008). 

Holoway ve ark.n?n; hafif, orta ve ?iddetli displazili hastalarda geni? seri, retrospektif  ve takipli  çal??mas?, di?er çal??malar?n sonuçlar? ile uyumlu olarak, hafif (%62.2) ve orta displazi (%53.7) olgular?n?n ço?unun geriledi?ini (2 y?l içinde 2 negatif yayma) ve 5 y?l içinde orta displazi veya daha kötüsüne  progresyonun yakla??k %25 oldu?unu göstermi?tir.

Hafif displazide progresyon ( Holowaty ve ark.dan.)

                                           Orta                  ?iddetli+

2 y?l içinde                 11.1%                         2.1%

5 y?l içinde                 20.4%                         5.5%

10 y?l içinde              28.8%                         9.9%

 

Progresyon ihtimali HPV'nin persistans?na, konak genomuna entegrasyonuna ve tipine ba?l?d?r (Jaisamrarn ve ark. 2013). 

  • HPV16 ve 33, CIN 3’e progresyonda en yüksek riske sahiptir.
  • HPV16 ve 31 en az regresyon ihtimaline sahiptir.

CIN1; matür ve immatür skuamöz epitelde ortaya ç?kabilir ve koilositozun e?lik etti?i veya etmedi?i, bazal ve parabazal tabakaya s?n?rl? pleomorfizm ve mitotik aktivite olarak tan?mlan?r.

?ekil 4.2. Konvansiyonel yaymada koilositoz ve LSIL

 

Yüksek dereceli CIN

CIN2 ve CIN3 'yüksek dereceli' CIN olarak yönetilirler ve kolposkopide te?his edildi?inde s?kl?kla eksizyon veya ablasyonla tedavi edilirler.

CIN2 ara bir lezyondur ve ALTS çal??mas?n?n kan?tlar?na göre yakla??k %40'? kendili?inden kaybolur fakat HPV 16 ili?kili ise bu ?ekilde davranmas? daha az ihtimaldir (Castle ve ark.2009).  Holowaty ve ark. n?n retrospektif çal??mas? (1999) orta displazili olgular?n ço?unun (%53,7) regrese oldu?unu , progresyonun ise hafif displaziye göre daha yüksek olas?l?k oldu?unu göstermi?tir.  

Progression of moderate dysplasia (from Holowaty et al.)

                                                      ?iddetli+

2 y?l içinde                              16.3%

5 y?l içinde                              25.1%

10 y?l içinde                          32.0%

 

Her 100 kad?n ba??na 5 y?lda orta displaziden (1.2) invaziv kansere progresyonun kümülatif istatistiksel oran?, hafif (0,4) ve ?iddetli displazi (3,9) aras?ndayd?. (güven aral?kl? tüm veriler için  bkz. Holowaty ve ark. 1999)

CIN2, nükleer pleomorfizm ile mitotik aktivitenin epitelin üst 2/3üne yay?lmas? olarak tan?mlan?r. Genellikle koilositoz çok azd?r ya da yoktur. CIN 2'nin, CIN 1 ve CIN 3 aras?nda yer almas? nedeniyle, yüksek dereceli prekanseröz lezyon olarak yönetilmesi gerekti?ine dair karar vermede ve  progresyon riski aç?s?ndan immünhistokimyasal olarak siklin-ba??ml? kinaz inhibitörü  p16INK4’n?n kullan?m?, son y?llarda ABD'de yüksek dereceli CIN tan?m?nda ve tan? uyumunu geli?tirmek için tavsiye edilmektedir (Galgano ve ark. 2010; Darragh ve ark.2012).  

P16INK4A boyanmas? CIN 2'yi

  1. ?mmatür metaplazide CIN 1’den
  2. ?mmatür skuamöz metaplazi, atrofi ve onar?m gibi non-neoplastik taklitlerden ay?rmada yard?mc? olur.
?ekil 4.4 a) Pap yaymada HSIL ( CIN2 lehine)
?ekil 4.4 b) LLETZ materyalinde CIN2

 

CIN3 mitotik aktivite ile nükleer pleomorfizmin, skuamöz epitelin tüm seviyelerini birlikte tam kat tutmas? olarak tan?mlanm??t?r.

?ekil 4.5. p16INKA4 ile ‚blok-pozitif boyanma‘ paternine göre yüksek dereceli kabul edilen CIN 2 (Darragh ve ark. 2012, ?ekil 12’den al?nm??t?r)

 

Progresyon riski CIN 3 için en yüksektir ve gözlemciler aras? de?i?kenlik CIN 1 ve CIN 2'ye göre anlaml? derecede dü?üktür (Stoler ve ark. 2001).  Yayg?n CIN 3 zemininde hemen daima mikroinvaziv karsinom görülmektedir ve bu da malign potansiyelini göstermektedir.  Ço?u CIN3/ insitu karsinom, tan? kondu?unda tedavi edildi?inden tam riskin hesaplanmas? zordur.

?ekil 4.6. a) Pap yaymada HSIL (CIN3 lehine) 
?ekil 4.6. b) Erken stromal invazyon oda??
?ekil 4.6. c) Yayg?n CIN 3 zemininde küçük okült invaziv kanser 

 

X