HPV ve diğer risk faktörlerinin onkogenez mekanizması

Figür 3.5. Servikal kanser geli?iminde HPV ve di?er risk faktörlerinin mekanizmas? (Figür 4, zurHausen 2002'den)

 

HPV DNA taraf?ndan kodlanan anahtar proteinler

HPV DNA 6800-8000 baz çifti uzunlu?undad?r ve 8 gen kodlar. Genler erken ve geç dönemde k?r?l?rlar, bu da bazal hücre enfeksiyonununun hangi evresinde tan?t?ld?klar?n? gösterir. E1, E2, E4, E5, E6 ve E7 erken dönem genleridirler. L1 ve L2 geç dönem genlerini. Anahtar proteinler Figür 3.6'da gösterilmi?tir.

Figür 3.6 HPV16'daki anahtar proteinler (Figür 1, Frazer 2004'ten)

 

HPV enfeksiyonunun mekanizmas?

Daha önce belirtildi?i gibi; skuamöz epitel, koruyucu bir deri gibi davranarak alttaki dokuyu patojenlerin enfekte etmesinden korur. Serviks d??a aç?k bir doku olmamas?na ra?men, özellikle seksüel ili?ki s?ras?nda d?? ortama maruz kalmaktad?r. HPV, skuamöz epitelin koruyucu katmanlar?n? epitelyal erozyonlarla a?arak enfektif hayat siklusuna ba?layabilmektedir.

Figüre 3.7  Skuamöz epitelin HPV ile enfeksiyonun ?ematik çizimi (Figür 2, Frazer 2004'ten)

 

Konak genine HPV’nin birle?mesi (entegrasyonu)

Viral DNA'n?n konak genine entegre olmas?n?n, tümör formasyonuna giden süreçte iki önemli sonucu vard?r

  1. hücrelerin apoptotik yola??n?n blokaj?
  2. kontrolsüz mitoza neden olan düzenleyici proteinlerin sentezini engelleme

Tümör olu?umunda ana role sahip HPV genomunun 2 integral geni vard?r; E6, p53'ün rolünü inhibe ederken E7, retinoblastom proteininin (Rb) rolünü inhibe eder. Normal fizyolojide, p53 ve Rb hasarl?/mutant DNA'ya sahip hücrelerin düzenlenme (regülasyon) sürecinde yer al?r.

P53 geni, hasarl? DNA'ya sahip hücrelerden bizi korumada ya?amsal öneme sahip bir proteini kodlar. Sa?l?kl? bireylerde, p53 hasarl? DNA'ya ba?lan?r ve aktive olur.p53'ün aktivasyonu di?er proteinlerin harekete geçmesine neden olur, bu da hasarl? DNA' ya sahip hücrelerin apoptozu (programl? hücre ölümü)‘ne sebep olur. HPV'nin E6 proteini konak p53 proteinine ba?lan?nca, yap?sal bir de?i?ikli?e neden olur ve p53’ün varyant?, art?k hasarl? DNA’y? ba?layamayacak duruma gelir ve bunun sonucu olarak; p21'i içeren apoptoz kaskad?, mitoz s?ras?nda 'durdurucu sinyal' görevini yapamaz ve mutant hücre kontrolsüz bir ?ekilde bölünebilir.

Rb geni hücrenin replike olmas?n? k?s?tlayan bir proteini kodlar: Rb, G1 mitotik siklusta ara fazdan sentez faz?na ilerlemenin inhibisyonunu önler. Özetle; E7 proteini Rb proteinine ba?lan?p degrade edince, art?k fonksiyonel de?ildir ve hücre proliferasyonu kontrolsüz duruma gelir.

X