Servikal sitoloji triajı için HPV testinin kullanımı

Sitoloji ile birlikte HPV testinin kullanımı

  • ASC-US ve/veya LSIL sitolojisinin HPV ile triyajı
  • Yüksek dereceli CIN’in tedavisi sonrasında izleme testi
  • Belirsizliklerin çözümünde
  • Primer HPV testi veya sitoloji ile eş-zamanlı (ko-test)

 

Sitoloji ile birlikte kullanılan tüm bu yöntemlerin prensipleri  benzerdir:

  1. Yüksek-risk HPV, CIN2+ lezyonlarda sitolojiden daha duyarlıdır.
  2. CIN2 lezyonlarının erken teşhisi ‘son nokta’ değildir, çünkü yaklaşık yarısı tedavi edilmeden, doğal olarak iyileşirler.
  3. CIN 2 + tespiti, kolposkopinin duyarlılığına bağlıdır.
  4. Yüksek-risk HPV’nin özgüllüğü (spesifisitesi) sitolojiden oldukça düşüktür.
  5. Yüksek-risk HPV-pozitif lezyonların çoğu geçici enfeksiyonları temsil ederler.
  6. Kalıcı(persistan) yüksek-risk HPV-pozitif lezyonlar, ilerleme açısından risk altındadır.
  7. Yüksek-risk HPV’ler CIN 2+ ve CIN 3+ lezyonlar veya kanser için %100 duyarlı (sensitif) değildir.

ASC-US veya LSIL sitolojilerinin HPV triajı

ASC-US veya LSIL sitolojisi bulunan kadınların takipleri; sitolojinin tekrarı, HPV testi veya kolposkopi uygulanarak yapılabilir.

ASCUS-LSIL triaj çalışması (ALTS)

ASCUS-LSIL triaj çalışmasında (ALTS) randomize testler göstermiştir ki; yüksek-risk HPV triajında Hybrid Capture 2 (HC2) kullanımı, CIN2 + lezyonların (ALTS 2003a) saptanmasında, ‘sitoloji tekrarı’ yöntemine göre önemli ölçüde daha duyarlıdır fakat CIN 3 saptanmasında daha duyarlı değildir. Sonuçlar, CIN 2 lezyonlarının yaklaşık %40’ının gerilediğini düşündürmektedir (Castle ve ark. 2009).

LSIL için HPV triajı önerilmemektedir çünkü çoğu lezyon zaten HPV-pozitifdir.

HC2  APTIMA karşılaştırması

DNA yerine RNA’yı ölçen APTIMA HPV testine ilişkin bir meta-analiz çalışması; APTIMA HPV testinin CIN2 ve CIN3 lezyonlar için gösterdiği duyarlılığın, HC2’nin ASC-US ve LSIL için gösterdiği duyarlılığa benzer olduğunu göstermektedir. Tüm değerler %90’ın üzerindedir (Arbyn ve ark. 2013).  Özgüllük (spesifisite), HC2 ile APTIMA’yı karşılaştıran meta-analizlerde iki kolda, %27.8 ile %56.4 arasında değişmekte olup APTIMA için daha yüksek bulundu (Arbyn et al. 2013). 

  • ALTS çalışmasında, HC2 ile sitolojik takipler karşılaştırıldığında, daha fazla sayıda CIN2 lezyonu bulunmuş ancak CIN 3+ sayısında artış gözlenmemiştir.
  • Sonuçlar, CIN2 lezyonlarının yaklaşık %40’ının gerilediğini düşündürmektedir.
  • HPV testinin özgüllüğü (spesifisitesi) nadiren de olsa %50 den fazla olabilir ancak uygulanan yönteme göre farklılık göstermektedir.

 

İngiltere pilot çalışması

‘Sınırda’ ve hafif diskaryoz gösteren (ASC ve LSIL’a eşdeğer) lezyonların HPV triyajına ilişkin İngiltere pilot çalışması; laboratuvarlar arasında özellikle ‘sınırda’ lezyonlarda HPV-pozitiflik oranlarının geniş varyasyon gösterdiğine (%39 ile %73 arasında) işaret etmektedir (Kelly ve ark. 2011). 

Bu çalışmanın avantajı; HPV-negatif kadınları tarama dışına çıkarmak buna karşın,yerel protokollere de bağlı kalmak kaydıyla, kolposkopide CIN  lezyonu bulunmayan HPV-pozitif  kadınları rutin taramada tutmak olarak belirtilmiştir.

HPV-pozitifliğinin pozitif öngörme değeri, CIN2+ lezyonlar için %12 ile %23 ve CIN3+ lezyonlar için %4 ile %12 arasında değişkenlik göstermekte olup bu değişkenlikler HPV testlerindeki yanlış pozitiflik oranının yüksekliğini yansıtmaktadır (Moss ve ark. 2004).

HPV ASC-US/LSIL triaj özeti

  • ASC-US tanısı olan kadınların yaklaşık yarısının HPV negatifliği nedeniyle, rutin taramaya geri dönmesine imkan sağlamaktadır
  • Sitolojiye göre daha fazla sayıda CIN2+’liği saptanmaktadır
  • Meta-analizlerde daha fazla sayıda CIN3+’liği yakalanmakla birlikte (sitolojinin yüksek duyarlılık gösterdiği merkezler nedeni ile) tüm merkezlerde bu sonuç doğrulanmamaktadır

Zorluklar

  • Gereksiz yere ASC-US tanısı verilmesi önlenmelidir.
  • CIN2+ lezyonu bulunmasa da HPV-pozitif olan kadınların  takibi gereklidir.
  • CIN2 lezyonlarında sık gözlenen regresyon nedeni ile genç kadınlarda acil tedavi yapılmayabilir bununla birlikte sitolojik ve histolojik olarak takibi yararlıdır.

 

CIN tedavi sonrası HPV testi uygulaması

Tedavi sonrası nüks CIN veya kanser riski

  • CIN3 lezyonlu kadınlar tedaviden sonra 20 yıla kadar bir zaman diliminde artmış kanser riskine sahiptirler (Strander ve ark. 2007)
  • Düşük ya da yüksek dereceli CIN’in tedavisinden sonra ve üç negatif sitoloji testini takiben dört-kat artmış kanser riski raporlanmıştır (Rebolj ve ark. 2012) 
  • 2 yıl takipli 15 çalışma içerisinde tekrarlayan CIN riski, %4 ile %18 arasında değişmektedir (ortalama %8) (Flannelly ve ark. 2001).

Bu çalışmalar, tüm kadınların tedavi sonrasında uzun dönem takiplerini azaltmak için, sitolojiden daha duyarlı olan bir tedavi testi (test of cure)’ne ihtiyaç bulunduğunu göstermektedir.

Tedavi döneminde uygulanacak bir test (test of cure) olarak HPV testinin, kanser riski daha yüksek olan kadınlarda, tedavi sonrasında tekrarlayabilen az sayıdaki vakayı yakalayabilmesi için son derece duyarlı olması gerekir.

 

Tedavi testleri (test of cure) için protokoller

Tedavi testleri(test of cure)’nin protokolleri, CIN tedavisinden sonra kadının sitolojisi anormal (ASC-US+) veya negatif olsun, HPV-pozitif olması durumunda, genellikle kolposkopiyi önermektedir. İngiltere Ulusal Sağlık Sistemi Kanser Tarama Protokolleri (NHSCSP)’ne http://www.cancerscreening.nhs.uk/cervical/hpv-triage-test-flowchart-201407.pdf adresinden ulaşılabilir.

HPV testinin bir meta-analiz’i onun sitolojiden daha duyarlı olup (%93’e karşın %72) özgüllüğünün ise daha az olmadığını göstermektedir (%81’e karşın %84)  (Arbyn ve ark. 2012).  Bununla birlikte, HPV testi negatif olan örneklere sitoloji tavsiye edilmektedir (Zielinski ve ark. 2004).

Tedavi testlerinin sonucu

Pozitiflik oranları, HPV testlerinin ticari markalarına göre değişkenlik göstermektedir. Çok merkezli bir İskoç çalışmasında, 6 aylık bir dönemde HPV pozitifliği %17 ile %27 arasında değişkenlik göstermiştir(Cubie&Cuschieri 2013).  İngiltere pilot projelerinden birinde, sitolojik olarak negatif olan örneklerde, HPV pozitifliğinin HC2 ile %14 iken Cobas 4800 ile %28 olduğu izlenmiştir (Innamaa ve ark. 2014).

İngiltere Ulusal Sağlık Sistemi Kanser Tarama Protokolleri (NHSCSP) tedavi testi sonuçlarında; HPV pozitif/ sitoloji negatif kadınlarda kolposkopi’de oldukça az sayıda CIN2+ lezyonu saptanmıştır.Moss ve ark. (2011), HPV-pozitif/ sitoloji negatif olan 3203 kişide %12.1’inin içinde %2.7 oranında CIN2+ saptarken bu oran, anormal sitolojisi olan %6.2’lik grupta  %13.3’tü (Tablo 7-1). 

Tablo 7-1.  Tedavi testi olarak İngiltere pilot projesinin sonuçları (Tablo 4.6.1, Moss ve ark . 2011‘den) 

On yıl gibi uzun bir süreci kapsayan sadece bir çalışma olmuştur (Kocken ve ark. 2011): Bu çok-merkezli Hollanda çalışmasının sonuçlarına göre; HPV-pozitif olan kadınların %20’sinde, anormal sitolojisi olan kadınların ise %23’ünde uzun dönemde daha yüksek oranda CIN3 saptanmaktadır. İki grupta da negatif test sonucu olan kadınlara göre CIN3 pozitifliği daha yüksekti. Toplamda CIN2 tekrarlama oranı %17 idi.

Altıncı aydaki sonuçlara göre 10 yıl içinde CIN3 riski (Kocken ve ark.):

  • HPV-pozitif kadınların %29’u
  • ASC-US+ sitolojisi olan kadınların %13’ü
  • Her ikisi ya da her biri pozitif olan kadınların %22.5’i
  • HPV-negatif olan kadınların %2.1’i
  • Sitolojisi negatif olan kadınların %2.8’i
  • Her iki testi de negative (çift-negatif) olan kadınların %1.4’ü 

Tedavi testi (test of cure) olarak HPV testinin zorlukları

  • Altıncı ayda HPV pozitifliğini takiben 10. yılda CIN3+ saptanma oranı, ilk kolposkopideki düşük saptama oranlarının öngördüğünden daha fazladır.
  • Bu bağlamda, HPV-pozitif çıkmış kadınların takibi önemlidir çünkü daha önce CIN2+ için tedavi gören kadınlarda kanser gelişme riski daha yüksektir.
  • Sitoloji ve HPV testlerinin %81-84 oranındaki özgüllüğü, pozitif bir sonucun ortaya çıkma olasılığının ender görülmesi akılda tutulacak olursa, görece düşük bir orandır ( hiçbir şey yapılmasa özgüllük %99 olacaktı)
  • Tedavi testinin etkinliği, kolposkopinin duyarlılığına bağlıdır.
  • HSIL’in doğru sitolojik tanısı (yüksek PPV) önemini korumaktadır.

 

Belirsizliği çözmek için HPV testleri

HPV testleri bazen kolposkopiyi uygulayan jinekoloğun belirsizliği çözmek isteği ile uygulanır.

Manchester’da bir çalışma (Bowring ve ark. 2013) aşağıdaki hasta gruplarını içermiştir:

  1. Kalıcı (persistan) CIN1 (n=422)
  2. Yüksek-dereceli CIN tedavisinden sonra tekrarlayan düşük dereceli lezyon (n=260)
  3. Histerektomi sonrası, vaginal sitolojide düşük dereceli lezyon (n=20)
  4. Serviksine zor erişilebilen kadınlar (n=44)
  5. Yüksek dereceli sitoloji ve kolposkopi arasında uyuşmazlık (n=9)

İlk grubun yaklaşık yarısı ve ikinci grubun üçte biri HPV-pozitif  idi.  Çalışmanın genelinde HPV-negatif olan kadınlarda CIN2+ oranı %0.7 iken HPV-pozitif kadınlarda bu oran %8 olarak gözlendi.

Belirsizliği gidermede HPV testi (örneğin kalıcı CIN1’de)

  • Kadınların üçte biri ile yarısında HPV testi pozitif çıkmıştır
  • HPV-pozitif kadınlarda CIN2+  oranı daha yüksek bulundu (8%’e karşın 0.7%)
  • Bu bağlamda HPV testi, HPV-pozitif olup CIN2+ lezyonu bulunmayan kadınların yönetimine ışık tutmaktadır.

 

X