4. Patogeneza cancerului de col uterin

CIN și carcinom cervical cu celule scuamoase

Este recunoscut faptul că carcinomul scuamocelular  cervical invaziv, care este cel mai frecvent tip histologic, este precedat de o fază preinvazivă a bolii, în care celulele anormale sunt limitate pe epiteliu. Această fază a bolii neinvazive este cunoscută sub denumirea de neoplazie cervicală intraepitelială (CIN) și este direct legată de procesele de infectare și de integrare a HPV, așa cum s-a descris în capitolul anterior.

Evoluția CIN implică o progresie de la modificările timpurii (CIN1), ce afectează straturile mai profunde ale epiteliului, până la atingerea grosimii complete în cea mai severă formă a sa (CIN3), care este egală cu carcinomul in situ (Figura 4.1).  

 

Figura 4.1. Reprezentarea schematică a evoluției CIN (preluată din Figura 1 din publicația Kelloff & Sigman 2007)

 

  • CIN1, CIN2 și CIN3 prezintă un risc sporit de progresie până la invazie și o probabilitate redusă de regresie naturală
  • Conceptul cu trei niveluri al CIN trebuie modificat prin înțelegerea faptului că CIN1 reprezintă, de regulă, o infecție reversibilă cu virusul papiloma uman (HPV) 

 

CIN1 se suprapune cu infecția cu HPV și, de obicei, dispare spontan în decurs de 9-12 luni.  Există numeroase studii de monitorizare a CIN1, care prezintă un risc foarte variabil de progresie spre CIN2-3 și un risc aferent de cancer invaziv la un număr mic de pacienți (Ostör 1993; Holowaty 1999; Bansal et al. 2008). 

Un studiu de monitorizare amplu, retrospectiv a displaziei ușoare, moderate și severe efectuat de Holowaty et al. a arătat că majoritatea cazurilor de displazie ușoară (62,2%) și displazie moderată (53,7%) au regresat (două frotiuri negative în decurs de 2 ani), în timp ce progresia spre displazia moderată sau mai severă a fost de aproximativ 25% în decurs de 5 ani, ceea ce este în concordanță cu alte studii.  

 

Progresia displaziei ușoare (din publicația Holowaty et al.)

                                                  Moderată                   Severă+

În decurs de 2 ani                 11,1%                         2,1%

În decurs de 5 ani                 20,4%                         5,5%

În decurs de 10 ani              28,8%                         9,9%

 

Probabilitatea progresiei depinde de persistența HPV, de integrarea sa în genomul gazdă și de tipul acestuia (Jaisamrarn et al. 2013). 

  • HPV16 și 33 prezintă un risc sporit de progresie spre CIN3
  • HPV16 și 31 au cea mai mică probabilitate de regresie

CIN de grad înalt

CIN2 și CIN3 sunt considerate ca CIN „de grad înalt”, de obicei, sunt tratate prin excizie sau ablație, atunci când sunt diagnosticate la colposcopie.

CIN2 reprezintă o leziune intermediară și există probe din studiul ALTS că aproximativ 40% dispare spontan, dar acest fapt a fost mai puțin probabil când era asociată cu HPV16 (Castle et al. 2009).  Studiul retrospectiv efectuat de Holowaty et al. (1999) a arătat că majoritatea displaziei moderate a regresat (53,7%), în timp ce progresia a fost mai probabilă decât în cazul displaziei ușoare.

 

Progresia displaziei moderate (din publicația Holowaty et al.)

                                                               Severă+

În decurs de 2 ani                          16,3%

În decurs de 5 ani                          25,1%

În decurs de 10 ani                       32,0%

 

Rata actuarială cumulativă a progresiei displaziei moderate (1.2) către cancerul invaziv timp de 5 ani la 100 de femei a fost intermediară între displazia ușoară (0.4) și displazia severă (3.9).  (A se vedea publicația Holowaty et al. 1999 pentru date complete cu intervale de încredere.)

CIN2 este definită prin pleomorfism nuclear cu activitate mitotică, care se extinde până la două treimi a epiteliului superior.  De obicei, există koilocitoză nesemnificativă sau aceasta lipsește. 

Figura 4.3 (a-b).  CIN2 (displazie moderată): risc intermediar de progresie 

(a) HSIL, favor CIN2, pe LLETZ; (b) HSIL (favor CIN2) (a se vedea figura 9c-7b și lamele scanate asociate cu capitolul 9c)

Având în vedere poziția sa intermediară între CIN1 și CIN3 în ceea ce privește riscul de progresie și importanța clinică a luării deciziei cu privire la faptul dacă CIN2 trebuie tratată ca o leziune precanceroasă de grad înalt, imunohistochimia cu utilizarea inhibitorului de kinază dependent de ciclină p16INK4A este astăzi recomandată în SUA pentru sporirea consecvenței diagnosticului și pentru definirea CIN de grad înalt (Galgano et al. 2010; Darragh et al. 2012).  

 

Colorarea cu P16INK4A ajută la distingerea CIN2 de

  1. CIN1 în metaplazie imatură
  2. Imitări non-neoplazice, cum ar fi metaplazia scuamoasă imatură, metaplazia atrofică și reparare
 

CIN3 este definită prin pleomorfism nuclear ce afectează grosimea completă a epiteliului scuamos cu activitate mitotică la toate nivelurile.  CIN3 (și displazia severă) este echivalentă cu carcinomul in situ, acest termen fiind rar utilizat în prezent.

Riscul de progresie este cel mai mare pentru CIN3 și variația părerilor intre observatori este considerabil mai mică decât pentru CIN1 sau CIN2 (Stoler et al. 2001).  Carcinomul microinvaziv este aproape întotdeauna observat pe fundalul de CIN3 extinsă, ceea ce demonstrează în plus potențialul său malign.  Riscul exact este dificil de calculat, deoarece în majoritatea cazurilor CIN3/carcinomul in situ este tratat atunci când este diagnosticat.  

Figura 4.4 (a-c). CIN3 și cancerul ocult

(a) Regiunea invaziei stromale precoce;
(b) citologia ce prezintă HSIL (favor CIN3) din același caz
(c) carcinom (microinvaziv) în stadiul IA, care se dezvoltă în CIN3 extinsă.

 

X