Screeningul HPV primar

Screeningul HPV primar este o opțiune atractivă pentru managerii în domeniul sănătății deoarece rezultatele nu depind de opiniile diferite ale diverșilor observatori.  De asemenea, pe termen lung, screeningul HPV poate fi mai ieftin decât citologia, deoarece costurile de remunerare, instruire și actualizare a cunoștințelor personalului, precum și cele de control al calității pot fi mai mici.

Însă pentru testarea HPV sânt necesare echipamente, agenți reactivi, instruire, controlul calității și acreditare, iar sensibilitatea și specificitatea diferitelor teste HPV variază (Cubie & Cuschieri 2013).

Meta-analizele de screening HPV primar la femeile de peste 30 de ani au indicat o sensibilitate mai mare la CIN2+ și CIN3+ comparativ cu screeningul citologic și este logic ca testul cel mai sensibil să fie testul principal (Arbyn et al. 2012).

Datele obținute de la ARTISTIC din Regatul Unit, care au fost analizate în laboratoare în condiții foarte riguroase de control al calității citologiei, iar testarea HPV nu prezenta mai multe avantaje decât citologia în ceea ce privește detectarea CIN3+ după două runde de screening la 3 ani (Kitchener et al. 2009). 

A fost demonstrat un avantaj în favoarea screeningului HPV în ceea ce privește detectarea CIN2+ (1,4% față de 0,9%) după a treia rundă de screening, ceea ce ar putea permite creșterea intervalului de screening la 5-6 ani.  Rata cumulată a CIN2+ la femeile cu vârsta de peste 50 de ani a fost de 8% cu screeningul HPV comparativ cu 2% cu citologia.

Costurile pentru testarea HPV sunt prea mari pentru zonele cu puține resurse, iar testele mai puțin costisitoare sunt subdezvoltate (Qiao et al.2008).  Auto-testarea pentru HPV a fost implementată în Mexic (Lazcano-Ponce et al, 2011). 

Un nou test de screening ar putea îmbunătăți utilizarea screeningului în Anglia, unde NHSCSP testează utilizarea testării primare HPV la femeile de 25 - 64 de ani (Kitchener 2015).  Includerea femeilor de 25-29 ani în acest test nou ar putea îmbunătăți rata de acoperire prin screening, care a scăzut treptat, în 2013-14c constituind 62% (HSCIC 2014).

Atunci când prevalența neoplaziei cervicale intraepiteliale de grad înalt și a cancerului scade grație vaccinării, este posibil ca testarea HPV primară să fie necesară cu sau fără co-testare sau triajul citologic (vezi mai jos secțiunea privind vaccinarea).

Screeningul HPV primar - avantaje

  • Detectare îmbunătățită a CIN2+ și CIN3+ la femei de peste 30 de ani în regiunile în care citologia nu a fost dezvoltată sau se află sub nivelul optim
  • Posibilitatea de creștere pe termen lung a intervalului de screening de rutină de la 3 ani la 5 sau 6 ani
  • Poate fi utilizat împreună cu prelevarea independentă a probelor în zonele cu puține resurse
  • Posibil să fie mai ieftin decât citologia pe termen lung
  • Posibil să fie necesar atunci când prevalenţa cancerului de col uterin și precursorii acestuia scade în rândul populaţiei vaccinate

 

Provocările screeningului HPV primar

Problema principală a screeningului HPV primar este specificitatea și VPP reduse.  Rezultatele fals pozitive se referă la infecția HPV reversibilă, deoarece testele existente depistează prezența infecției HPV și nu integrarea acesteia în genomul-gazdă.  Chiar APTIMA, care este un test ARN utilizat pentru detectarea HPV integrat, are o specificitate un pic peste 50% (Arbyn et al. 2013). 

Triajul citologic la femeile cu HPV+ poate fi utilizat pentru a decide care femei au nevoie de colposcopie, și reprezintă o provocare pentru citologi de a oferi un rezultat corect cu reducerea numărului de rezultate fals negative și fals pozitive.

Re-testarea HPV la femeile cu HPV pozitiv/ citologie negativă după un an, câștigă avantajul sensibilității ridicate a testelor HPV și testează persistența HPV, care este esențială pentru progresia spre CIN2+. În caz contrar, sensibilitatea revine la cea a citologiei. 

Conduita femeilor cu HPV+ fără CIN2+ la colposcopie este problema principală a screeningului HPV primar, dacă nu va fi creat un test care să măsoare doar HPV integrat. 

O soluție a acestei probleme este integrarea p16 în testarea HPV, după cum a procedat Carozzi în Italia et al. 2013.  În acest studiu longitudinal, pozitivitatea p16 a crescut semnificativ detectarea CIN2+ în decurs de 3 ani la femeile cu HPV+ la care CIN2+ nu a fost găsită inițial la colposcopie.  Femeile cu ambele rezultate negative (HPV și p16) s-au putut întoarce în siguranță la screeningul obișnuit.

Sensibilitatea testării HPV reprezintă aproximativ 85-95%.  Jastania et al. (2006) a raportat 4,5% de cazuri de CIN2-3 fals negative, pe care le citează ca fiind nivelul inferior al rapoartelor anterioare, variind de la 3,7% la 18,2%.  Deși sensibilitatea este cel puțin la fel de mare ca și la citologie, cancerele care apar după testele HPV fals negative pot fi neașteptate și dificil de explicat.

Teste HPV fals negative ar putea fi evitate prin co-testare și citologie, care ar fi scumpă dacă nu este limitată la rundele anterioare de screening atunci când prevalența modificărilor precanceroase este ridicată.  Studiu efectuat de Katki et al. (2011) a arătat că screeningul HPV primar efectuat odată în 3 sau 5 ani ar fi sigur pentru femeile care au obținut rezultate negative la citologie și HPV.

Un studiu recent al mai multor practici din SUA oferă dovezi suplimentare privind sensibilitatea mai mare a co-testării comparativ cu citologia sau testarea HPV ca test primar de screening la femeile cu vârsta peste 30 de ani (Blatt et al 2015).

 

Screeningul HPV primar - dezavantaje

  • Triajul probelor HPV+ va necesita citologie precisă pentru a evita rezultatele fals negative sau fals pozitive
  • Femeile cu HPV+ și citologie negativă ar trebui testate după 12 luni pentru a distinge infecția tranzitorie de cea persistentă
  • Poate fi necesară monitorizarea de lungă durată a femeilor cu HPV+ fără CIN2+
  • Așteptările publice și profesionale privind testarea HPV ar trebui să țină cont de ratele fals negative de 5-15%

 

Efectul vaccinării împotriva HPV asupra screeningului cancerului de col uterin

 

 

 

Programele naționale de vaccinare

În multe țări programele de vaccinare au fost deja introduse pentru fetele de 12-13 ani.  Unele au introdus vaccinarea atât pentru băieți, cât și pentru fete.  Fetelor de până la 18 ani sau mai mult li s-au oferit vaccinuri de „recuperare" dacă aveau peste 12-13 ani la momentul introducerii vaccinării.

Două vaccinuri au fost disponibile și recomandate de Centrul European pentru Prevenirea și Controlul Bolilor (ECDC 2014) până recent. Un al treilea a fost aprobat de Administrația SUA pentru Alimentație și Medicamente în noiembrie 2014 și a fost recomandat de Comitetul European pentru Medicamente de Uz Uman, care este ultimul pas înaintea acordării unei licențe de către Comisia Europeană (Sanofi Pasteur MSD (2015).

  • Vaccinul bivalent împotriva HPV 16 și 18 (Cervarix)
  • Vaccinul tetravalent împotriva HPV 10, 11, 16 și 18 (Gardasil)
  • Vaccinul multivalent împotriva HPV 10, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 52 și 58 (Gardasil-9)

Toate cele trei sunt active împotriva celor mai răspândite tipuri de HPV oncogene din Europa, în timp ce al treilea vizează un grup substanțial mai larg de viruși; Gardasil și Gardasil-9 previne, de asemenea, verucile genitale, care sunt benigne și nu prezintă risc pentru cancer.

 

Efectul vaccinării împotriva anomaliilor cervicale

Vaccinarea fetelor de 12 – 13 ani a fost introdusă în Anglia în anul 2008, cu o acoperire de 80%.  Dat fiind faptul că în Anglia screeningul nu începe până la vârsta de 25 de ani, efectul asupra prevalenței anomaliilor citologice va fi văzut abia în 2020.  Cu toate acestea, a fost deja raportat efectul asupra prevalenței infecției cu HPV 16 și 18 la femeile cu vârste între 16 și 24 de ani (Mesher et al. 2013).

În Australia vaccinarea a fost introdusă pentru toate femeile în vârstă de 12-26 ani în perioada anilor 2007-2009 și a fost raportat un declin în anomaliile citologice încă din 2011, când screeningul începe mai devreme (Brotherton et al. 2011).  Cele mai recente rezultate arată că prevalența anomaliilor citologice de grad înalt a scăzut cu aproximativ 50% și 33% la femeile cu vârste sub 20 și, respectiv, 20-24 de ani, în timp ce prevalența a crescut ușor la vârsta de 25-29 de ani (Brotherton et al. 2015).

 

Efectul scăderii prevalenței anomaliilor asupra preciziei

Scăderea prevalenței anomaliilor ar putea avea un efect dăunător asupra sensibilității, precum și a VPP. Din mai multe motive, rezultatele fals negative, precum și cele fals pozitive ar putea fi relativ mai frecvente. [Link către Capitolul 5 - Principiile de screening și evaluare a preciziei]

  • Prevalența mai mică a anomaliilor de grad înalt ar face ca detectarea acestora prin screening citologic să devină mai dificilă și mai puțin interesantă pentru specialiștii în citologie.  S-a demonstrat că prevalenţa anomaliilor afectează sensibilitatea screeningului citologic: Evans et al. (2010) a raportat că ratele aproape duble ale rezultatelor fals negative în eșantioanelor cu prevalență scăzută față de cele cu prevalență ridicată.
  • VPP este cunoscută ca legată de prevalența unui rezultat de grad înalt deoarece „zgomotul de fond" al rezultatelor fals pozitive tinde să depășească rezultatele cu adevărat pozitive. Aceasta ar fi într-o oarecare măsură atenuată de vaccinare, prevenind anomaliile de grad scăzut și „la limită” cauzate de HPV cu risc ridicat, dar leziunile cauzate de HPV cu risc scăzut vor rămâne (în funcție de tipul de vaccin).

Screeningul colului uterin pentru femeile nevaccinate și HPV non-16/18

Diagnosticarea cancerului de col uterin va fi totuși necesară în cazul populațiilor vaccinate pentru alte tipuri de HPV decât 16 și 18, până când vaccinurile multivalente vor începe a fi utilizate pe scară largă, precum și pentru femeile nevaccinate.

După cum s-a menționat mai sus, este probabil ca testarea HPV primară să fie introdusă în populațiile vaccinate și va avea aceleași avantaje și provocări ca și cele discutate deja. 

Citologia de col uterin, de asemenea, va avea un rol important în triajulul de diagnosticare după screeningul HPV primar.

 

Efectul vaccinării asupra screeningului cancerului de col uterin

  • Prevalența redusă a anomaliilor de grad înalt ar putea avea un efect dăunător asupra preciziei screeningului citologic
  • Testarea HPV primară, cu sau fără co-testare, poate fi necesară și în rândul populațiilor vaccinate
  • Screeningul cervical va fi necesar pentru femeile nevaccinate și cele cu leziuni cauzate de HPV non-16/18 până la începerea utilizîrii vaccinurilor multivalente
  • Screeningul citologic va fi necesar pentru triajul probelor de HPV+  

 

Concluziile capitolului 7

  1. Crearea testelor pentru HPV cu risc înalt și vaccinarea împotriva acestor virusuri a modificat radical screeningul cancerului de col uterin
  2. Principiile screeningului citologic rămân, în esență, neschimbate prin integrarea lor în testarea HPV și vaccinare.  
  3. Testele HPV cu risc înalt pot fi utilizate pentru triajul ASC-SUA și triajul de grad scăzut, testul de determinare a gradului de vindecare după tratamentul neoplaziei cervicale intraepiteliale, înlăturarea incertitudinilor și screeningul primar cu sau fără co-testare citologică
  4. În majoritatea studiilor s-a demonstrat că HPV cu risc înalt este mai sensibil decât citologia pentru CIN2+, dar nu neapărat pentru CIN3
  5. Sensibilitatea și specificitatea diferitor teste HPV este diferită
  6. Detectarea precoce a CIN2 nu este un scop în sine, deoarece aproape jumătate din leziunile CIN2 s-ar rezolva fără tratament
  7. Specificitatea HPV cu risc înalt este considerabil mai scăzută decât citologia care necesită triaj citologic al cazurilor HPV+
  8. HPV de grad înalt nu este sensibil la CIN2+, CIN3+ sau cancer în proporție de 100%
  9. Protocoalele de monitorizare a femeilor cu HPV+ sunt încă urmează a fi elaborate
  10. Prevalența redusă a anomaliilor de grad înalt, grație vaccinării, va avea un efect negativ asupra sensibilității și VPP screeningului citologic
  11. Testarea HPV primară, cu sau fără co-testare, poate fi necesară și în rândul populațiilor vaccinate
  12. Screeningul cervical va fi necesar pentru femeile nevaccinate și cele cu leziuni cauzate de HPV non-16/18 până la începerea utilizării vaccinurilor multivalente

 

X