Utilizarea testului HPV la triajul citologiei de col uterin

Utilizarea testului HPV împreună cu citologia

  • Triajul ASC-US și/sau citologia LSIL
  • Testul pentru determinarea gradului de vindecare după tratamentul neoplaziei cervicale intraepiteliale de grad înalt
  • Soluționarea incertitudinilor
  • Testarea sau co-testarea HPV primară

 

Principiile tuturor acestor metode față de citologie sunt similare:

  1. HPV este mult mai sensibil decât citologia pentru CIN2+
  2. Detectarea precoce a CIN2 nu este un scop în sine, deoarece aproape jumătate din leziunile CIN2 s-ar rezolva în mod natural fără tratament
  3. Detectarea CIN2 + depinde de sensibilitatea colposcopiei
  4. Specificitatea HPV este considerabil mai mică decât citologia
  5. Majoritatea leziunilor HPV pozitive reprezintă infecții tranzitorii
  6. Leziunile HPV pozitive persistente sunt expuse riscului de progresie
  7. HPV nu este sensibil la CIN2+, CIN3+ sau cancer în proporție de 100%

 

Triajul HPV al ASC-US și/sau citologia LSIL

Monitorizarea femeilor cu citologie ASC-SUA sau LSIL se poate face prin citologie repetată, testarea HPV sau colposcopie.

Studiu privind triajul ASC-US - LSIL (ALTS)

Studiul randomizat privind triajul ASC-US - LSIL (ALTS) a demonstrat că triajul pentru HPV cu grad ridicat de risc (hrHPV), utilizând hibridul Capture 2 (HC2), a fost mult mai sensibil decât citologia repetată în detectarea CIN2+ (ALTS 2003a), însă nu a mai fost sensibil în detectarea CIN3. Rezultatele au arătat ca aproximativ 40% din leziunile CIN2 au regresat (Castle et al. 2009).

Triajul HPV nu a fost recomandat pentru LSIL, majoritatea cărora a fost hrHPV+

HC2 comparativ cu APTIMA

O meta-analiză a testului APTIMA HPV, care testează ARN și nu ADN, a arătat o sensibilitate similară pentru CIN2+ și CIN3 +, comparativ cu testul HC2 pentru ASC-US și LSIL: toate valorile au fost peste 90% (Arbyn et al. 2013). Specificitatea a variat între 27,8% și 56,4% în cele două brațe ale meta-analizei APTIMA comparativ cu HC2 (Arbyn et al. 2013) și a fost mai mare pentru APTIMA. 

 

  • În studiul ALTS au fost găsite mai multe leziuni CIN2 cu HC2 decât la supravegherea citologică, dar nu au mai fost CIN3+
  • Rezultatele au sugerat ca aproximativ 40% din leziunile CIN2 au regresat
  • Specificitatea testării HPV este rareori mai mare de 50%, dar variază în funcție de metodologie

 

Studiul pilot cu privire la unitățile britanice de supraveghere

Studiul pilot cu privire la unitățile britanice de supraveghere a triajului HPV a discariozei „la limită” și ușoare (echivalentul ASC și LSIL) a demonstrat variații mari în ratele HPV pozitive, în special în probele „la limită” (39% — 73%), între laboratoare (Kelly et al. 2011). 

Principalul avantaj constă în reîntoarcerea femeilor cu rezultat HPV negativ și, în funcție de protocoalele locale, a femeilor cu rezultat HPV pozitiv fără CIN la colposcopie la screeningul de rutină.

Valoarea predictivă pozitivă a pozitivității HPV pentru CIN2+ a variat între 12% și 23% pentru CIN2+ și 4% și 12% pentru CIN3+, reflectând rate ridicate de fals pozitiv pentru HPV (Moss et al. 2004).

 

Rezumatul traiajului HPV pentru ASC-US/LSIL

  • Permite ca aproximativ jumătate dintre femeile cu ASC-US să se întoarcă la screeningul de rutină datorită negativității HPV
  • Detectează mai multe leziuni CIN2+ decât supravegherea citologică
  • Detectează mai multe leziuni CIN3+ în meta-analize, dar nu în toate centrele (în funcție de sensibilitatea citologiei)

Provocări

  • Tebuie evitată tentația de suprasolicitare a ASC-SUA
  • Este necesară monitorizarea femeilor cu rezultatul HPV pozitiv fără CIN2
  • Având în vedere regresia frecventă a CIN2, tratamentul imediat poate să nu fie obligatoriu la femeile tinere și necesită analize histologice și citologice 

 

Testul pentru determinarea gradului de vindecare după tratamentul neoplaziei cervicale intraepiteliale

Riscul de recidivă a neoplaziei cervicale intraepiteliale sau a cancerului după tratament

  • Până la 20 de ani după tratarea CIN3, femeile prezint un risc ridicat de cancer (Strander et al. 2007).
  • A fost raportată o creștere de 4 ori a riscului de cancer după tratamentul neoplaziei cervicale intraepiteliale de orice grad și trei teste de citologie negative (Rebolj et al. 2012). 
  • Dintre cele 15 studii cu o perioadă de urmărire de 2 ani, în 15 studii (Flannelly et al., 2001), a fost înregistrat riscul de recidivă a CIN între 4% și 18% (media 8%).

Aceste studii indică necesitatea unui test pentru determinarea gradului de vindecare mai sensibil decât citologia pentru a reduce necesitatea monitorizării pe termen lung a tuturor femeilor după tratament. 

 

Testul HPV pentru determinarea gradului de vindecare trebuie să fie extrem de sensibil, deoarece are drept scop detectarea procentului mic de recidive după tratament la femeile cu risc crescut de cancer 

 

Protocoale pentru testul de determinare a gradului de vindecare

Protocoalele pentru testul de determinare a gradului de vindecare după tratamentul neoplaziei cervicale intraepiteliale recomandă de obicei colposcopia dacă citologia este anormală (ASC-US+) sau negativă și HPV+. Protocolul privind NHSCSP pentru Anglia poate fi accesat la adresa 

http://www.cancerscreening.nhs.uk/cervical/hpv-triage-test-flowchart-201407.pdf 

Meta-analiza a demonstrat testarea HPV ca fiind mai sensibilă (93% față de 72%) și nu mai puțin specifică (81% față de 84%) decât citologia în această situație (Arbyn et al. 2012). Cu toate acestea, citologia este recomandată împreună cu testarea HPV a probei negative (Zielinski et al. 2004).

Rezultatele testului de determinare a gradului de vindecare în Regatul Unit

Rezultatul poate depinde de care dintre testele HPV aprobate este utilizat, deoarece ratele de pozitivitate ale acestora variază. Pozitivitatea HPV la 6 luni a variat între 17% și 27% într-un studiu multicentric scoțian (Cubie & Cuschieri 2013).   În unul dintre proiectele britanice privind unitățile de supraveghere, pozitivitatea HPV în probele citologice negative a constituit 14% cu utilizarea HC2 și 28% cu Cobas 4800 (Innamaa et al. 2014).

Rezultatele testului de determinare a gradului de vindecare în unitățile NHSCSP de supraveghere indică niveluri relativ mici de detectare a CIN2+ la colposcopie în cazul femeilor cu HPV pozitiv/ citologie negativă: Moss et al. (2011), a raportat 2,7% din CIN2+ la 12,1% din cei 3203 care au avut rezultate HPV pozitive / citologice negative comparativ cu 13,3% în 6,2% cu citologie anormală (Tabelul 7-1). 

 

Tabelul 7-1. Rezultatul proiectului unităților britanice de supraveghere al testului de determinare a gradului de vindecare (Tabelul 4.6.1 de la Moss et al. 2011)

 

Rezultatele testului de determinare a gradului de vindecare în Olanda

A existat doar un singur studiu cu durata de 10 ani (Kocken et al. 2011): rezultatele acestui studiu olandez, realizat în trei centre asupra a 435 de femei au arătat un nivel mai înalt de detectare pe termen lung a CIN3+ la 20% dintre femeile care au avut rezultate pozitive HPV+ la 6 luni comparativ cu 23% cu ASC-US+; ambele grupuri au avut mai multe CIN3+ decât femeile care au avut rezultate negative ale testului. 

  • Testări suplimentare au fost efectuate peste 12 și 24 de luni.
  • Rata generală de recidivă a CIN2+ a fost 18%, din care jumătate (9%) a fost pentru CIN3+ (inclusiv două carcinoame cu celule scuamoase).
  • Aproximativ jumătate din recidive au apărut în primii 5 ani după tratament, incluzând toate cazurile de CIN3+. 

Riscul de CIN3+ timp de 10 ani în funcție de rezultatele la 6 luni (Kocken et al.):

29%     din femeile cu HPV pozitiv (adică 6%)

13%     din femeile cu ASC-US+ citologie (adică 3%)

22,5% din femeile cu una din ele sau ambele pozitive (adică 7%)

2,1%     din femeile cu HPV negativ (adică 2%)

2,8%     din femeile cu citologie negativă (adică 2%)

1,4%     din femeile cu ambele negative (adică 1%)

  • Riscul de recidivă a leziunilor CIN2+ după co-testarea negativă la 24 de luni sau trei teste de citologie negative a fost similar riscului de CIN2+ în rândul populaţiei generale. 
  • În urma acestui studiu, autorii au recomandat co-testarea la 6 și 24 de luni – sau trei teste de citologie la 6, 12 și 24 de luni, în cazul în care testarea HPV nu este disponibilă.  

 

Avantajele testului HPV pentru determinarea gradului de vindecare

  • Cea mai mare rată de detectare a CIN2+ și CIN3+ recurente comparativ doar cu citologia
  • Revenirea mai devreme la screeningul de rutină după tratarea CIN2+

Provocările testului HPV pentru determinarea gradului de vindecare

  • Detectarea de 5 ani a CIN3+ după pozitivitatea HPV la 6 luni este mai mare decât cea sugerată de ratele scăzute de detectare la colposcopia inițială
  • Monitorizarea ulterioară a femeilor HPV+ în această situație este importantă deoarece femeile tratate anterior de CIN2+ prezintă un risc mai ridicat de cancer, precum și de recidivă
  • Specificitatea de 81-84% (citologie și teste HPV) este relativ scăzută având în vedere raritatea unui rezultat pozitiv. (Specificitatea este de peste 90% fără monitorizare.)
  • Eficacitatea testului de determinare a gradului de vindecare depinde de senzitivitatea colposcopiei
  • Diagnosticarea citologică corectă a HSIL (VPP înalt) rămâne importantă 

 

Testele HPV pentru înlăturarea incertitudinii

Testele HPV sunt uneori efectuate pentru a înlătura incertitudinea la cererea ginecologului la colposcopie. 

Un studiu efectuat în Manchester (Bowring et al. 2013) a înregistrat următoarele grupe:

  1. CIN1 persistent (n=422)
  2. Recurență scăzută după tratamentul neoplaziei cervicale intraepiteliale de grad înalt (n=260)
  3. Citologia vaginală de grad scăzut după histerectomie (n=20)
  4. Femei cu col uterin greu de accesat (n=44)
  5. Neconcordanță între citologia și colposcopia de grad înalt (n=9)

Aproximativ jumătate din primul grup au fost HPV+ și o treime din cel de-al doilea grup.  În general în cadrul studiului, valorile CIN2+ au fost de 0,7% în cazul femeilor cu HPV negativ, comparativ cu 8% la femeile cu HPV+.

 

Testarea HPV pentru înlăturarea incertitudinii (de ex. CIN1 persistent)

  • Rezultatele testului HPV au fost pozitive de la o treime și până la jumătate de femei
  • Ratele CIN2+ au fost mai înalte la femeile cu HPV+ (8% față de 0,7%)
  • Testarea HPV în acest cadru evidențiază problema tratării femeilor HPV pozitive care nu au CIN2+

 

X