4. Pathogenesis of cervical cancer

Translated by Raquel Carvalho de Almeida

CIN and squamous cell cervical carcinoma

É amplamente aceito que o carcinoma escamoso invasor do colo uterino, que é o tipo histológico mais comum, é precedido por um estágio pré-invasivo da doença, onde as células anormais estão confinadas ao epitélio.  O epitélio escamoso normal do colo uterino é substituído por epitélio anormal composto por células neoplásicas. Este estágio de doença não invasiva é conhecido como neoplasia intraepitelial cervical (NIC) e está diretamente relacionado aos processos de infecção e integração do HPV como descrito no capítulo anterior.

Figure 4.1. Schematic representation of the development of CIN (taken from Figure 1 in Kelloff & Sigman 2007)

 

  • NIC é agrupado em três categorias
  • NIC1 (equivalente a displasia leve)
  • NIC2 (equivalente a displasia moderada)
  • NIC3 (equivalente a displasia acentuada e carcinoma in situ combinados)

 

NIC1 sobrepõe-se com a infecção por HPV e geralmente regride espontaneamente dentro de 9-12 meses.  Há diversos estudos de seguimento de NIC1 demonstrando um risco altamente variável de progressão para NIC2-3 e um risco consequente de carcinoma invasor em uma pequena minoria de pacientes (Ostör 1993; Holowaty 1999; Bansal et al. 2008). 

Um grande estudo retrospectivo de seguimento de displasias leve, moderada e severa por Holowaty et al. demonstrou que a maioria dos casos de displasia leve (62.2%) e moderada (53.7%) regrediram (dois esfregaços negativos dentro de 2 anos) enquanto a ocorrência de progressão para displasia moderada ou mais foi de aproximadamente 25% dentro de 5 anos, o que é compatível com outros estudos.  

 

Progressão de dysplasia leve (de Holowaty et al.)

                                               Moderada                  Severa+

Dentro de 2 anos            11.1%                         2.1%

Dentro de 5 anos             20.4%                         5.5%

Dentro de 10 anos          28.8%                         9.9%

 

Probabilidade de progressão depende da persistência do HPV, sua integração ao genoma do hospedeiro e seu tipo (Jaisamrarn et al. 2013). 

  • HPV16 e 33 têm o maior risco de progressão para NIC3
  • HPV16 e 31 têm a menor probabilidade de regressão

NIC1 pode ocorrer no epitélio escamoso maduro ou imaturo e é definido por pleomorfismo nuclear com atividade mitótica confinada às camadas basal e parabasal com ou sem coilocitose.

 

NIC de alto grau

NIC2 e NIC3 são abordados como NIC de ‘alto grau’ e geralmente tratados por excisão ou ablação quando diagnosticados à colposcopia.

NIC2 é uma lesão intermediária e há evidência do estudo ALTS de que cerca de 40% tem resolução espontânea mas tinha menor chance de tê-la quando associada ao HPV16 (Castle et al. 2009).  O estudo retrospectivo por Holowaty et al. (1999) demonstrou que a maioria dos casos de displasia moderada regrediram (53.7%) enquanto a progressão foi mais provável do que para a displasia leve.

 

Progressão de dysplasia moderada (from Holowaty et al.)

                                                                       Severa+

Dentro de 2 anos                                 16.3%

Dentro de 5 anos                                  25.1%

Dentro de 10 anos                               32.0%

 

A taxa atuarial cumulativa de progressão aos 5 anos por 100 mulheres de displasia moderada (1.2) para câncer invasivo foi intermediária entre displasia leve (0.4) e severa (3.9).  (Ver Holowaty et al. 1999 para dados completos com intervalos de confiança.)

NIC2 é definido por pleomorfismo nuclear com atividade mitótica estendendo-se aos dois terços superiores do epitélio. Geralmente há pouca ou nenhuma coilocitose.

Devido à sua posição intermediária entre NIC1 e NIC3 em termos de risco de progressão e da importância clínica de decidir se NIC2 deve ser abordado como uma lesão pré-maligna de alto grau, a imuno-histoquímica utilizando inibidor p16 de quinase ciclina-dependente (p16INK4A) é agora recomendado nos EUA para aumentar a precisão do diagnóstico e definir o NIC de alto grau (Galgano et al. 2010; Darragh et al. 2012).  

 

Coloração por P16INK4A ajuda a distinguir NIC2 de

  1. NIC1 em metaplasia imatura
  2. Simuladores não-neoplásicos como metaplasia escamosa imatura, metaplasia atrófica e reparo
 

NIC3 é definido por pleomorfismo nuclear envolvendo toda a espessura do epitélio escamoso com atividade mitótica em todos os níveis. 

Risco de progressão é maior para NIC3 e a variação inter-observador é consideravelmente menor que para NIC1 e NIC2 (Stoler et al. 2001).  Carcinoma microinvasivo é quase sempre visto num contexto de NIC3 disseminado demonstrando adicionalmente seu potencial maligno.  O risco exato é difícil de calcular porque a maioria dos casos de NIC3/carcinoma in situ é tratada quando diagnosticada.

Figure 4.4 (a-c). CIN3 and occult cancer

(a) Foco de invasão estromal inicial 
(b) LIEAG (favorecendo NIC3) em um esfregaço vaginal
(c) stage IA carcinoma (microinvasive) developing in widespread CIN3.

 

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