Mecanismos do HPV e outros fatores de risco na oncogênese

Figura 3.5. Mecanismo do HPV e outros fatores de risco no desenvolvimento de câncer cervical (Figura 4 de zur Hausen 2002)

 

As principais proteínas codificadas pelo DNA do HPV

O DNA do HPV tem 6800-8000 pares de bases, o que quando traduzido, codifica 8 genes. Estes genes são divididos em fase precoce e tardia, indicando em qual estágio da infecção da célula basal são introduzidos. E1, E2, E4, E5, E6, e E7 formam os genes da fase precoce, L1 e L2 são os genes da fase tardia. As principais proteínas são demonstradas na Figura 3.6.

 

Figure 3.6 Principais proteínas no HPV16 (Figura 1 de Frazer 2004)

 

Mecanismo da infecção pelo HPV

Como citado anteriormente, o epitélio escamoso atua como uma “pele” protetora para impedir patógenos de infectarem o tecido subjacente. Apesar do colo não ser um tecido exposto externamente, está sujeito ao ambiente externo, especialmente durante o ato sexual. O HPV é capaz de atravessar as camadas protetoras do epitélio escamos através de abrasões epiteliais para iniciar seu ciclo infeccioso.

 

Figure 3.7 Diagrama esquemático da infecção do epitélio escamoso pelo HPV (Figura 2 de Frazer 2004)

 

Integração do HPV ao genoma do hospedeiro

Há dois resultados principais da integração do DNA viral ao genoma do hospedeiro que podem eventualmente gerar formação de tumor.

  1. Bloqueio da via de apoptose da célula
  2. Bloqueio da síntese de proteínas reguladoras levando a mitoses descontroladas

Há dois genes integrantes do genoma do HPV que exercem papéis centrais na formação de tumor, E6, que inibe a ação da p53 e E7, que inibe a ação da proteína do retinoblastoma (Rb).  Na fisiologia normal, p53 and Rb estão envolvidos na regulação de células com DNA danificado/mutado.

O gene da p53 codifica uma proteína que é vital na nossa proteção de células com DNA danificado. Em condições adequadas, a proteína p53 liga-se ao DNA danificado e torna-se ativa. A ativação da p53 leva à atração de outras proteínas, que finalmente leva à apoptose (morte celular programada) da célula que tem DNA danificado. Quando a proteína E6 do HPV liga-se à proteína p53 do hospedeiro, ela gera uma alteração estrutural e a variante da p53 não é mais capaz de ligar-se ao DNA danificado. Como consequência disto, a cascata de apoptose envolvendo p21 torna-se indisponível para agir como o “sinal de pare” na mitose e a célula mutada é capaz de dividir-se incontrolavelmente.

O gene Rb codifica uma proteína que restringe a habilidade da célula de replicar-se: a Rb previne inibindo a progressão da fase de intervalo para a fase de síntese do ciclo mitótico em G1. Simplificadamente, quando a proteína E7 liga-se ~a proteína Rb e a degrada, ela não é mais funcional e a proliferação celular segue não verificada.

 

Learning points from Chapter 3

  1. Incidence in Europe as a whole was seventh in frequency and mortality fifth.
  2. Incidence and mortality between countries in Europe varies according to the risk of disease and effectiveness of population screening.
  3. HPV 16 is the most frequent high-risk type in cervical cancer Europe; HPV 16, 18 and 45 are the most frequent types in adenocarcinoma.
  4. Apart from factors related to exposure to high-risk HPV, cigarette smoking, immunosuppression and poor diet are among risk factors for cervical cancer and its precursors.
  5. HPV gains access to the basal layer of the cervical epithelium in order to infect the cervix.
  6. Productive infection with high-risk and low-risk types of HPV is usually self-limiting; persistent HPV carries a risk of progression.
  7. Development of high-grade precancerous lesions and cancer in a minority of women depends on integration of viral DNA into the host genome and consequent blocking of regulatory enzymes.

 

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