Escrutínio primário através de testes HPV

Rastreio primário de HPV é uma opção atraente para gestores de serviços de saúde, porque os resultados não estão sujeitos a variação interobservador.  Além disso, a longo prazo,o rastreio do HPV pode ser mais barato do que a citologia porque os custos com pessoal, treinamento, atualização e controle de qualidade podem ser menor.

No entanto, testes de HPV também requerem equipamento, reagentes, treinamento, controle de qualidade e acreditação (Cubie & Cuschieri 2013).

Metanálises de rastreio primário com teste de HPV em mulheres mais de 30 anos de idade em vários países, têm indicado uma maior sensibilidade para CIN2 + e CIN3 + comparado com rastreio citológico, portanto faz sentido utilizar um teste mais sensível como o teste primário (Arbyn et al. 2012).

Dados do ARTISTIC no Reino Unido, que foi realizado em laboratórios com rigoroso controle de qualidade da citologia não havia nenhuma vantagem em termos  de maior detecção de citologia de CIN3 + após duas rodadas de rastreio com 3 anos de intervalo (Kitchener et al., 2009).

Uma vantagem a favor do rastreio com teste de HPV foi demonstrada em termos de deteção de CIN2 + (1.4% vs 0,9%) após a terceira rodada de escrutinio, que pode permitir que o intervalo de exame seja aumentado para 5-6 anos.  A taxa cumulativa de CIN2 + em mulheres com mais de 50 anos de idade foi de 8% com rastreio com teste de HPV comparado com 2% com citologia.

Os custos dos testes de HPV continuam demasiadamente elevados para os programas de prevenção com recursos baixos, mas testes de baixo custo estão em desenvolvimento (Qiao et al., 2008).  Autoteste para HPV foi colocado em prática no México (Lazcano-Ponce et al., 2011).A new screening test could improve screening uptake in England, where the NHSCSP is piloting primary HPV testing in women aged 25-64 years (Kitchener 2015).  Including women aged 25-29 years of age in this new test could improve screening coverage, which has been gradually falling and was 62% in 2013-14 (HSCIC 2014).

When prevalence of high-grade CIN and cancer falls with vaccination primary HPV testing is likely to be necessary with or without co-testing or cytology triage (see section on vaccination below).

 

Rastreio primário de HPV – vantagens

  • Melhora da detecção de CIN2 + e CIN3 + em mulheres com mais de 30 anos de idade nas regiões onde a citologia não foi desenvolvida ou tem qualidade subótima
  • Possibilidade de aumentar o intervalo de rastreio de rotina de 3 anos para 5 ou 6 anos.
  • Pode ser apropriado para ser utilizado como autocoleta  em situações de recursos baixos
  • Susceptível de ser mais barato, em longo prazo, que o exame citológico
  • Provável que seja utilizado quando houver declínio da prevalência de precursores de câncer cervical em populações vacinadas 

 

Desafios do escrutíneo primário com teste de  HPV

O principal problema do rastreio primário com teste de HPV é a sua baixa especificidade e Valor Preditivo Positivo.  Falsos positivos referem-se a infecção reversível por HPV, porque os testes existentes medem a infecção pelo HPV, ao invés da integração do HPV ao genoma do hospedeiro.  Mesmo APTIMA, que é um teste de RNA que visa detectar HPV integrado, tem especificidade de pouco mais de 50% (Arbyn et al. 2013).  

Triagem com citologia em mulheres HPV-positivas pode ser usada para decidir quais delas precisam de colposcopia, o que representa um desafio para os citopatologistas em fornecer resultados mais precisos com um menor número possível de falsos negativos e falsos positivos que for possível.

Mulheres com novo teste de HPV positivo e exame citológico negativo depois de um ano têm a vantagem da maior sensibilidade do teste de HPV e testes de persistência do HPV, que são essenciais para a progressão de CIN2 +. Caso contrário, a sensibilidade retorna àquele da citologia.

Manejo das mulheres HPV-positivas sem NIC2 + na colposcopia é o principal problema do rastreio primário com teste de HPV, a menos que seja desenvolvido um teste que detecte  apenas o HPV de alto risco integrado

Uma solução para este problema é acrescentar a pesquisa de  p16 com o teste de HPV, como foi feito na Itália por Carozzi et al.2013.  Neste estudo longitudinal, a positividade do p16 aumentou significativamente a detecção de NIC2 + dentro de 3 anos em mulheres HPV-positivas, para os casos de NIC2 + e que não foi  encontrada alterações na colposcopia. As mulheres duplamente negativas (HPV e p16) podem ser remanejadas com segurança para o rastreio de rotina.

Sensibilidade do teste de HPV é de cerca de 85-95%.  Jastania et al. (2006) relataram 4,5% de casos falso negativos de CIN2-3, e citam que as menores taxas encontradas em estudos  anteriores, variou de 3,7% a 18,2%.  Embora a sensibilidade seja no mínimo, tão alta quanto a da citologia, cânceres que surgem após testes de HPV falso- negativos podem ser inesperados e difícil de explicação. Testes HPV falso- negativos  poderiam ser conduzidos através do co-teste com a citologia (citologia concomitante),o que poderia se tornar mais oneroso,  a menos que ficassem restritos às primeiras rodadas de escrutínio, quando a prevalência das lesões pré-cancerosas é alta. Um estudo por Katki et al. (2011 determinou que o rastreio primário com teste de HPV a intervalos de 3 a 5 anos seria seguro para mulheres que tivessem exame citológico e teste de HPV negativos.

 

Rastreio primário de HPV – desafios

  • A acuracidade da citologia será necessária para triagem de amostras HPV- positivas para evitar falsos negativos e falsos positivos
  • As mulheres  HPV positivas com citologia negativa devem ser examinadas novamente após 12 meses, para distinguir a infecção transitória da infecção persistente
  • Seguimento a longo prazo de mulheres HPV-positivas sem CIN2 + pode ser necessário
  • As expectativas públicas e profissionais do teste de HPV deveriam levar em conta as taxas de falsos negativos de 5-15%

 

The effect of HPV vaccination on cervical cancer screening

 

 

 

National vaccination programmes

In many countries vaccination programmes have already been introduced for 12-13-year-old girls.  Some have introduced vaccination for boys as well as girls.  Girls up to 18 years of age or older have been offered ‘catch-up’ vaccination if they were above 12-13 when vaccination was introduced.

Until recently two vaccines were available and recommended by the European Centre for Disease Control (ECDC 2014); a third was approved by the US Food and Drug Administration in November 2014 and has been recommended by the European Committee for Medicinal Products for Human Use, which is the final step before a license is granted by the European Commission (Sanofi Pasteur MSD (2015).

  • Bivalent vaccine against HPV 16 and 18 (Cervarix)
  • Quadrivalent vaccine against HPV 10, 11, 16 and 18 (Gardasil)
  • Multivalent vaccine against HPV 10, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 52 and 58 (Gardasil-9)

All three are active against the commonest oncogenic HPV types in Europe while the third targets a substantially wider group of viruses; Gardasil and Gardasil-9 also prevent genital warts, which are benign and not at risk for cancer.

 

Effect of vaccination on cervical abnormalities

Vaccination of 12-13-year-old girls was introduced in England in 2008 with an uptake of 80%.  As screening does not start until age 25 years of age in England, the effect on prevalence of cytological abnormalities will not be seen until about 2020.  However, the effect on prevalence of infection with HPV 16 and 18  in women aged 16-24 years has already been reported (Mesher et al. 2013).

Vaccination was introduced for all women aged 12-26 years in Australia between 2007 and 2009 and a decline in cytological abnormalities was reported as early as 2011 where screening starts earlier (Brotherton et al. 2011).  The latest results show prevalence of high-grade cytological abnormalities has fallen by approximately 50% and 33% in women aged below 20 and 20-24 years respectively while prevalence has increased slightly at age 25-29 (Brotherton et al. 2015).

 

Effect of declining prevalence of abnormalities on accuracy

Declining prevalence of abnormalities could have a deleterious effect on sensitivity as well as PPV.  For different reasons, false negatives as well as false positives could be relatively more frequent. [Link to Chapter 5 - Principles of screening and measurement of accuracy] 

  • Lower prevalence of high-grade abnormalities would make their detection by cytological screening more difficult and less interesting for cytotechnologists.  Prevalence of abnormalities has been shown to affect sensitivity of cytological screening: Evans et al. (2010) reported false negative rates of low-prevalence samples to be nearly double those of high-prevalence samples.
  • PPV is known to be related to prevalence of a high-grade outcome as the ‘background noise’ of false positives tends to outnumber true positives.  This would to some extent be mitigated by vaccination preventing low-grade and borderline abnormalities caused by high-risk HPV, but lesions caused by low-risk HPV would remain (depending on the type of vaccine).

Cervical screening of unvaccinated women and non-16/18 HPV

Cervical cancer screening will still be needed in vaccinated populations for HPV types other than 16 and 18, until the multivalent vaccines are in widespread use, and for unvaccinated women.

As mentioned above, primary HPV testing is likely to be introduced in vaccinated populations and will be subject to the advantages and challenges already dealt with. 

Cervical cytology will also have an important role in diagnostic triage after primary HPV screening.

Effect of vaccination on cervical cancer screening

  • Low prevalence of high-grade abnormalities could have a deleterious effect on accuracy of cytological screening
  • Primary HPV testing, with or without co-testing, is likely to be needed in vaccinated populations
  • Cervical screening will be needed for unvaccinated women and those with lesions caused by non-16/18 HPV until multivalent vaccines are in use
  • Cytological screening will be needed for triage of HPV+ samples  

 

Learning points from Chapter 7

  1. The development of tests for high-risk HPV and vaccination against those viruses has radically changed cervical cancer screening
  2. The principles of cytological screening are essentially unchanged by their integration with HPV testing and vaccination.  
  3. High-risk HPV tests may be used for ASC-US and low-grade triage, test of cure after treatment of CIN, resolution of uncertainties and primary screening with or without cytology co-testing
  4. In most trials high-risk HPV has been shown to be more sensitive than cytology for CIN2+ but not necessarily for CIN3
  5. Different HPV tests vary in their sensitivity and specificity
  6. Early detection of CIN2 is not an end in itself because around 50% would resolve without treatment
  7. Specificity of high-risk HPV is considerably lower than cytology necessitating cytology triage of HPV+ cases
  8. High-risk HPV is not 100% sensitive for CIN2+, CIN3+ or cancer
  9. Protocols for follow up of HPV+ women have yet to be developed
  10. Declining prevalence of high-grade abnormalities caused by vaccination will have a deleterious effect on the sensitivity and PPV of cytological screening
  11. HPV primary screening is likely to be needed in vaccinated populations with or without cytology co-testing.
  12. Cervical screening will be needed for unvaccinated women and for lesions caused by non-16/18 HPV until multivalent vaccines are in use.

 

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