Usos do teste de HPV na triagem da citologia cervical

Utilização de testes de HPV associados a citologia

  • Triagem de HPV nos casos de citologias de ASC-US e / ou LSIL
  • Teste de cura após tratamento de NIC de alto grau
  • Auxiliando nos casos incertos
  • Teste primário de HPV ou co-teste

 

Os princípios da associação destes métodos a citologia são semelhantes:

  1. O teste HPV de alto risco é mais sensível que a citologia para os casos de NIC2 +
  2. A detecção precoce de NIC2 não é sinal de intervenção, porque quase metade das lesões NIC2 resolveria espontaneamente sem tratamento.
  3. A detecção de NIC2 + depende da sensibilidade da colposcopia
  4. A especificidade do teste HPV de alto risco é consideravelmente menor do que a citologia
  5. A maioria das lesões HPV positivas de alto risco representam infecção transitória
  6. As lesões HPV positivas de alto risco persistentes estão mais propensas à progressão

 

Triagem com para os casos de citologia de ASC-US ou LSIL

O seguimento de mulheres com citologia de ASC-US ou LSIL pode ser feito com a repetição da citologia, teste de HPV ou colposcopia.

 

Estudo de triagem ASCUS-LSIL (ALTS)

O estudo aleatório randomizado ASCUS-LSIL (ALTS) mostrou que a triagem de HPV de alto risco usando Captura  Híbrida 2 (CH2) era significativamente mais sensível que a repetição da citologia na detecção de NIC2 + (ALTS 2003a), mas não foi mais sensível na detecção de NIC3. Os resultados sugeriram que cerca de 40% das lesões CIN2 regrediram (Castle et al., 2009).

A triagem do HPV não foi recomendada para LSIL, pois a maioria foi HPV positivo na CH2 versus APTIMA

O estudo aleatório randomizado ASCUS-LSIL (ALTS) mostrou que a triagem de HPV de alto risco usando Captura Híbrida 2 (CH2) era significativamente mais sensível que a repetição da citologia na detecção de NIC2 + (ALTS 2003a), mas não foi mais sensível na detecção de NIC3. Os resultados da metanálise do teste APTIMA HPV, que testa RNA ao invés de DNA, mostrou sensibilidade semelhante para CIN2 + e CIN3 + em comparação com CH2 para ASC-US e LSIL, todos os valores foram superiores a 90% (Arbyn et al., 2013 ).

A especificidade variou de 27,8% a 56,4% nas duas propostas da meta-análise sendo maior para APTIMA quando comparado APTIMA versus CH2 (Arbyn et al., 2013). 

 

  • No ensaio ALTS, mais lesões de NIC2 foram encontradas através da CH2 em comparação com a repetição da citologia, o que não ocorreu nos casos de NIC3 +
  • Os resultados sugerem que cerca de 40% das lesões NIC2 regrediram
  • A especificidade do teste de HPV raramente é superior a 50%, mas varia de acordo com a metodologia utilizada

 

Estudo sentinela piloto no reino Unido

O estudo piloto do Reino Unido sobre a triagem do HPV nos casos de discariose limítrofe e leve (equivalente a ASC e LSIL) mostrou uma grande variação nas taxas positivas de HPV entre os laboratórios, especialmente em amostras limítrofes (39% a 73%) (Kelly et al., 2011 ).

A principal vantagem na triagem de rotina reside no retorno ao rastreio das mulheres HPV-negativas e, dependendo dos protocolos locais, as mulheres HPV-positivas sem NIC realizarem a colposcopia.

O valor preditivo positivo da positividade do HPV nos casos CIN2 + variou entre 12% e 23% para CIN2 + e 4% e 12% para CIN3 +, refletindo altas taxas de falso-positivo para HPV (Moss et al., 2004).

 

Resumo da triagem HPV em casos de ASC-US / LSIL

  • Permite que cerca de metade das mulheres com ASC-US sejam encaminhadas ao rastreio de rotina devido o teste do HPV negativo
  • Detecta mais CIN2 + do que a repetição da citologia
  • Detecta mais CIN3 + em meta-análises, mas não em todos os centros (depende da sensibilidade da citologia),

Desafios

  • O super diagnóstico de ASC-US deve que ser evitado
  • É necessário acompanhamento de mulheres HPV-positivas sem CIN2+
  • Tendo em vista a regressão freqüente da NIC 2, o tratamento imediato pode não ser obrigatório em mulheres jovens e requer exame histológico e citológico

 

Detecção de HPV como teste de cura após tratamento de NIC

O risco de recorrência de NIC ou câncer após tratamento

  • O risco de desenvolvimento de câncer está aumentado até 20 anos após o tratamento de NIC3 (Strander et al.2007).
  • Foi relatado um risco aumentado em 4 vezes para desenvolvimento de câncer depois do tratamento de qualquer grau de NIC e três testes citológicos negativos (Rebolj et al. 2012). 
  • Em 15 estudos com dois amos de seguimento, o risco de recorrência de NIC variou de 4% a 8% (média de 8%)  (Flannelly et al. 2001).

Estes estudos indicam a necessidade de um teste de cura mais sensível do que a citologia para reduzir a necessidade de um seguimento longo destas mulheres após tratamento. 

 

Os testes de detecção de HPV no controle de cura precisam ser altamente sensíveis, uma vez que seu objetivo é detectar o pequeno percntual de casos que recorrem após o tratamento em mulheres com alto risco de desenvolver câncer.

 

Protocolos para os testes de cura

Protocolos para o teste de cura após tratamento de NIC geralmente recomendam colposcopia  se a citologia é anormal (ASCUS+) ou negativa com HPV positivo.

O protocolo da NHSCSP para Inglaterra pode ser consultado em:

http://www.cancerscreening.nhs.uk/cervical/hpv-triage-test-flowchart-201407.pdf 

Os testes HPV têm demonstrado, por metanálise, como sendo mais sensíveis (93% vs. 72%) e menos específicos (81% vs. 84%) que  a citologia nestas            circunstâncias  (Arbyn et al. 2012). A citologia é recomendada junto com os testes de HPV para as amostras negativas (Zielinski et al. 2004).

 

Resultados dos testes de cura

O resultado do teste de cura vai depender de qual, dentre muitos dos testes de HPV aprovados, foi utilizado, uma vez que eles apresentam  índices de positividade variáveis. A positividade para HPV em 6 meses de evolução variou de 17% a 27% em um estudo multicêntrico conduzido na Escócia (Cubie & Cuschieri 2013).   Em um dos projetos de sítio sentinela no Reino Unido, a positividade de HPV nas citologias negativas foi de 14% com HC 2 e 28% com Cobas 4800 (Innamaa et al. 2014).

Os resultados do teste de cura nos sítios sentinela da NHSCSP relatam uma detecção de CIN2 + relativamente pequena na colposcopia de mulheres HPV positivo/ citologia negativa: Moss et al (2011) relatam 2,7% de CIN2 + em 12,1% de 3203 que foram HPV-positivos/citologia negativa em comparação com 13,3% em 6,2% com citologia anormal (tabela 7 – 1)

Tabela 7-1. Resultado do teste de cura  do projeto de sítio sentinela do Reino Unido (tabela 4.6.1 de Moss et al. 2011)

 

Results of test of cure in the Netherlands

Só houve um estudo com seguimento tão longo quanto esse de 10 anos (Kocken et al. 2011): os resultados deste estudo multicêntrico holandês mostrou maior detecção a longo prazo de CIN3 nos 20% de mulheres HPV-positivas em comparação com 23% com citologia anormal; ambos os grupos tiveram mais NIC3 + do que as mulheres que tinham teste negativo.  A taxa de recorrência NIC2 + global foi 17%.

  • Further tests were carried out at 12 and 24 months.
  • The overall CIN2+ recurrence rate was 18% of which half (9%) was CIN3+ (including two squamous cell carcinomas).
  • About half of recurrences occurred within the first 5 years after treatment including all the CIN3+ cases. 

 

Risco de NIC3 + dentro de 10 anos, de acordo com os resultados em 6 meses (Kocken et al.):

 

  • 29% das mulheres HPV- positivo
  • 13% das mulheres com ASC-US+  na citologia
  • 22,5% das mulheres positivas para um ou ambos
  •  2,1% de mulheres HPV-negativo
  •  2,8% de mulheres com citologia negativa
  • 1,4% das mulheres com ambos negativos

Risk of CIN2+ recurrence after negative co-testing at 24 months or three negative cytology tests was similar to the risk of CIN2+ in the general population. 

As a result of this study the authors recommended co-testing at 6 and 24 months - or three cytology tests at 6, 12 and 24 months if HPV testing is not available.  

 

Advantages of HPV test of cure

  • Higher detection rate of recurrent CIN2+ and CIN3+ compared with cytology alone
  • Earlier return to routine screening after treatment of CIN2+

Challenges of HPV test of cure

  • 5-year detection of CIN3+ following HPV positivity at 6 months is greater than suggested by low detection rates at initial colposcopy
  • Follow-up of HPV+ women in this setting is important because women previously treated for CIN2+ are at higher risk for cancer as well as recurrence
  • 81-84% specificity (cytology and HPV tests) is relatively low bearing in mind the rarity of a positive outcome. (Specificity would be more than 90% with no follow up.)
  • Effectiveness of test of cure depends on the sensitivity of colposcopy
  • Accurate cytological diagnosis of HSIL (high PPV) remains important 

 

Teste de HPV para resolver dúvidas

Testes HPV são realizados às vezes, para resolver incertezas a pedido do ginecologista na colposcopia.

Um estudo realizado em Manchester (Bowring et al. 2013) mostrou os seguintes grupos:

  1. NIC1 persistente (n = 422)
  2. Recorrência de baixo grau após tratamento de NIC de alto grau (n = 260)
  3. Lesão de baixo grau na citologia de cúpula vaginal após histerectomia (n = 20)
  4. Mulheres com cérvice uterina de difícil acesso (n = 44)
  5. Discordância entre o alto grau da citologia e a colposcopia (n = 9)

Ccerca de metade do primeiro grupo eram HPV- positivo e um terço do segundo grupo.  No estudo geral, as taxas de NIC2 + foram de 0,7% no grupo HPV- negativo comparado com 8% em mulheres HPV-positivas.

 

Teste de HPV para resolver uma incerteza (por exemplo, NIC1 persistente)

  • Teste de HPV foi positivo entre um terço e metade das mulheres
  • As taxas  de NIC2+ foram maiores em mulheres HPV-positivas (8% vs 0,7%)
  • Nestas situações, o teste de HPV destaca o problema de gerenciamento de mulheres HPV-positivas que não têm CIN2 +

 

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