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	Benign Cells	Cancer Cells
Cell size and shape	Within physiological limits reflecting normal cell division and maturation of the epithelium.	Variation in size and shape reflecting abnormal cell division and maturation.
Nuclear size	Within normal limits reflecting normal cell division and maturation.	Significant variation in nuclear size (anisonucleosis) reflecting abnormal cell division and maturation.
Nuclear shape	Generally round, oval or bean shaped.	Abnormal shape.
Structure of chromatin in interphase nucleus	Finely granular chromatin evenly distributed throughout nucleus.	Coarse granular chromatin unevenly distribution throughout nucleus.
Chromatin content of interphase nucleus	Normal amount of chromatin for diploid cells evenly distributed in all cells.	Chromatin often increased but the amount and distribution of chromatin varies from one nucleus to another due to abnormal cell division.
Hyperchromasia	Rarely seen, if present reflects regenerative change.	Common reflecting increased chromatin content or rapid cell turnover or both.
Multinucleation	Not normally found. If present nuclei are of even size.	Not uncommon. Nuclei vary is size and shape.
Nucleoli	Small, even size, few in number.	Large, irregular variable in size and shape and in number.
Cohesiveness	Well formed cell junctions.	Loss of cohesiveness.
Mitoses	Occasionally seen in basal layer of epithelium.	Abnormal mitoses frequently found throughout epithelium.

Le differenze evidenziate nella Tavola soprastante ricapitolano l’anomalo pattern di crescita che queste cellule mostrano e la loro capacità di evitare i sistemi di controllo sulla duplicazione e maturazione cellulare che invece determinano la normale struttura dell’ epitelio.
Le cellule neoplastiche hanno la capacità di dividersi – capacità che in genere hanno solamente le cellule dello strato basale (strato germinale) dell’ epitelio. Per questo motivo le cellule neoplastiche diventano molto grandi e dislocano le normali cellule nella formazione della massa tumorale . Recenti studi hanno mostrato che le neoplasie spesso creano un proprio sistema per il rifornimetro ematico – un processo indicato come angiogenesi tumorale. Comunque quando la crescita tumorale è superiore all’ approvvigionamento ematico la la neoplasia va incontro a necrosi e ulcerazione e possono sopraggiungere infezioni.
La rapida crescita delle cellule neoplastiche può causare errori nelle mitosi (divisione cellulare). Queste portano a una irregolare distribuzione della cromatina tra le cellule figlie, questa condizione si vede poi con variazioni della dimensione del nucleo, della forma e del contenuto stesso della cromatina delle cellule presenti o nello striscio citologico o nel preparato istologico. Le cellule neoplastiche perdono poi la loro normale coesività e possono cosi migrare ed invadere . Come risultato della perdita della cosività le cellule neoplastiche esfoliano molto più rapidamente rispetto alle cellule normali e ciò favorisce la sensibilità della citologica come metodo per riconoscere lesioni cancerose e precancerose con lo striscio cervicale.

Relazione tra lesioni precancerose (CIN) e carcinoma invasivo della cervice

Il concetto corrente riguardo il carcinoma squamoso della cervice è che questo è preceduto dallo sviluppo di alterazioni precancerose nella zona di trasformazione dell’ epitelio squamoso . Queste lesioni precancerose sono generalmente conosciute come ” Neoplasia Cervicale Intraepiteliale (CIN)” . La CIN presente nella cervice può essere presente anche molti anni prima dell’evoluzione verso il carcinoma invasivo.
Le lesioni precancerose associate con la Neoplasia Cervicale Intraepiteliale ragguppano una gamma contiuna di variazioni morfologiche che variano da una lieve alterazione del normale epitelio fino ad una marcata displasia epiteliale.
Le alterazioni morfologiche nelle cellule neoplastiche descritte nella Tavola sovrastante sono anche presenti nelle cellule precancerose che costituiscono la CIN. La distinzione morfologica tra epitelio normale, precanceroso e neoplastico costitutiscono la base per il Pap test .

Istologicamente sono distinti tre gradi di modificazione – CIN1 (conosciuta anche come displasia lieve), CIN2 (displasia moderata) e CIN3 (displasia severa /carcinoma in situ).

Il concetto di cancro cervicale come una malattia a multistadi

Il concetto di cancro cervicale come una malattia a multistadi si sviluppa all’inizio del 20° secolo

E’ ampiamente accetato come la maggior parte dei carcinomi squamosi invasivi sia preceduta da uno stadio preinvasivo asintomatico della malattia nel quale le cellule preneoplastiche siano limitate all’epitelio della cervice. In questo stadio il normale epitelio squamoso della cervice è sostituto da epitelio composto da cellule neoplastiche. Questo è lo stadio più iniziale della malattia ed è indicato come neoplasia cervicale intraepiteliale (CIN). Se non diagnosticato o non trattato, come indicato da numerosi studi, la CIN può evolvere in carcinoma invasivo. Il tempo medio necessario alla CIN per progredire fino a carcinoma invasivo è valutato introno ai 15-20 anni. Ci sono forti indicazioni come il carcinoma invasivo possa essere prevenuto con la diagnosi ed il trattamento delle forme pre invasive.

Studi istologici sull’epitelio cervicale di donne con carcinoma squamoso della cervice hanno mostrato che, a volte, può essere identificato uno stadio intermedio nello sviluppo del carcinoma invasivo. Questo è indicato come stadio microinvasivo del carcinoma cervicale. In questo stadio piccoli gruppi o cellule neoplastiche singole possono essere individuate al di sotto della membrana basale che è il limite di estensione della CIN. Questa condizione è considerata essere il primo segno di invasione. Se il tumore progredisce si ha lo stadio invasivo dove lingue di cellule tumorali si portano dall’epitelio della cervice all’interno dello stroma sottostante. Il tumore può invadere localmente non in modo esteso ma successivamente da invasione vascolare o linfatica che porta alla diffusione metastatica della malattia.

Uno stadio preinvasivo può essere riconosciuto anche per gli adenocarcinomi e viene indicato come adenocarcinoma in sitù o neoplasia ghiandolare intraepiteliale cervicale (CGIN). Lo stadio microivasivo dell’adenocarcinoma probabilmente esiste anche se istologicamente non rappresenta una entità definita.

La rappresentazione grafica sottostante indica gli stadi di sviluppo del carcinoma squamoso cervicale e mostra la progressione da epitelio normale a CIN 1, CIN2, CIN3, a carcinoma microinvasivo e a carcinoma invasivo. La maggior parte delle neoplasie si sviluppa attraverso questi stadi anche se sono riportate forme che compaiono de novo da focolai di CIN1.

Lesioni preinvasive : Terminologia WHO e CIN

Il concetto di carcinoma cervicale come malattia multistage si sviluppa originariamente all’inizio del 20° secolo quando Rubin (1910) descrive la modificazioni istologiche nell’epitelio cervicale che credeva essere i precursori del carcinoma squamoso invasivo. L’autore notò che cellule alterate presenti nell’epitelio squamoso della cervice erano simili alle cellule tumorali trovate nei carcinomi invasivi. Queste modificazioni vennero poi descritte come “carcinoma in sitù” a indicare la potenziale malignità di questa condizione. Dopo pochi anni i patologi descrissero un ampia gamma di atipie presenti nell’epitelio squamoso ma c’era incertezza su quale tipo di modificazioni potesse con certezza indicare un potenziale maligno. Il termine “displasia” venne introdotto da Reagan e collaboratori (1953) a descrivere i livelli di alterazione più bassi. Le displasie vennero poi classificate in lievi, moderate e severe in relazione alla proporzione di epitelio cervicale occupato dalle cellule neoplastiche.

Nel 1975 l’ Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) segnalò che il termine ” carcinoma in sitù ” doveva essere utilizzate per indicare quelle lesione dove l’epitelio, per il suo intero spessore, era sostituto da cellule neoplastiche non differenziate. La WHO inoltre raccomandava come il termine “displasia” doveva indicare quelle lesioni cervicali in cui solamente una parte dello spessore dell’epitelio veniva sostituto dalle cellule neoplastiche. Il termine displasia era comunque chiaramente considerato come indicare una condizione clinicamente distinta dal carcinoma in sitù e non comportava una situazione potenzialmente invasiva: soprattutto la displasia non necessitava un trattamento. Questa considerazione venne messa in dubbio da Richart che successivamente introdusse il concetto che la displasia lieve, moderata , severa ed il carcinoma in situ rappresentavano il continuum della stessa lesione che si sviluppava da una forma all’altra. Introdusse cosi il concetto di Neoplasia Cervicale Intraepiteliale (CIN) come singolo termine descrittivo che rappresentava tutti i gradi di displasia compreso il carcinoma in sitù.

Tre gradi di CIN ora sono riconosciuti: CIN1 che corrisponde alla displasia lieve;CIN2 che corrisponde alla displasia lieve moderata; CIN3 che corrisponde alla displasia severa e al carcinoma in situ. Studi prospettici indicano come il rischio di progressione della CIN in carcinoma invasivo sia correlato al grado della CIN stessa. La possibilità di evoluzione di una CIN 3 in carcinoma invasivo è maggiore rispetto ad una CIN 1.

Sia la terminologia WHO che i gradi della CIN sono comunemente utilizzati dagli istopatologi per descrivere il carcinoma squamoso preinvasivo. Il sistema di Bethesda (TBS) che ha introdotti i termini HSIL e LSIL che indicano le lesioni descritte dalla CIN. Questi sono trattati nel capitolo della citologia. La terminologia comparata è discussa nella Tavola sottostante.