4. Patogenesi del carcinoma della cervice

CIN e carcinoma squamocellulare della cervice

E’ comunemente accettato che il carcinoma squamocellulare infiltrante della cervice, che è il tipo istologico più frequente, sia preceduto da uno stadio pre-invasivo in cui le cellule neoplastiche sono confinate nell’epitelio. Questo stadio di malattia non infiltrante è chiamato neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) ed è direttamente collegato al processo di infezione ed integrazione dell’HPV come descritto nel capitolo precedente. [link al capitolo 3- epidemiologia ed eziologia]

Lo sviluppo del CIN implica una progressione da cambiamenti lievi (CIN 1) che interessano gli strati più profondi dell’epitelio fino al coinvolgimento di tutto lo spessore nei casi più severi (CIN 3), che equivale al carcinoma in situ (figura 4.1)

Figura 4.1. Rappresentazione dello sviluppo del CIN (da Figura 1 in Kelloff & Sigman 2007)

 

  • CIN1, CIN2 e CIN3 hanno un rischio aumentato di progressione verso la forma infiltrante e una diminuita probabilità di regredire naturalmente.
  • Il concetto a tre vie di CIN deve essere modificato poichè si è compreso che il CIN1 solitamente rappresenta una infezione reversibile da parte del papilloma virus umano (HPV).

 

Figura 4.2 (a-c).  CIN1

 

(a) CIN1 in una biopsia cervicale; (b) LSIL in un Pap test; (c) LSIL con coilocitosi (vedi figure 9c-2a e 9c-3b nel capitolo 9c ed i vetrini scannerizzati collegati a quel capitolo).

 

Il CIN1 si sovrappone all’infezione con HPV e di solito si risolve spontaneamente entro 9-12 mesi. Ci sono numerosi studi sul follow up del CIN1 che mostrano un rischio altamente variabile di progressione a CIN2-3 e quindi, di conseguenza, il rischio di sviluppare un carcinoma infiltrante in una piccola minoranza di pazienti (Ostör 1993; Holowaty 1999; Bansal et al. 2008). 

Un grande studio retrospettivo sul follow up della displasia severa, moderata e lieve di Holowaty et al. ha dimostrato che la maggioranza dei casi di displasia lieve (62.2%) e moderata (53.7%) sono andati incontro a regressione (due strisci negativi entro 2 anni) mentre la progressione a displasia moderata, o anche peggio, era circa il 25% entro 5 anni, che è sovrapponibile ai risultati degli altri studi.

Progressione della displasia lieve (da Holowaty et al.)

                                            Moderata                    Severa+

Entro 2 anni                     11.1%                         2.1%

Entro 5 anni                     20.4%                         5.5%

Entro 10 anni                  28.8%                         9.9%

 

La probabilità di progressione dipende dalla persistenza di HPV, dalla sua integrazione nel genoma ospite e dal suo tipo (Jaisamrarn et al. 2013). 

  • HPV 16 e 33 hanno il rischio maggiore di progredire a CIN3
  • HPV 16 e  31 hanno la probabilità inferiore di regredire

CIN di alto grado

CIN 2 e CIN3 sono gestiti come CIN di “alto grado” e di solito trattati con l’escissione o l’ablazione quando vengono diagnosticati alla colposcopia.

CIN 2 è una lesione intermedia ed è stato dimostrato nel trial ALTS che circa il 40% si risolve spontaneamente ma è meno probabile che accada se è legato al HPV16 (Castle et al. 2009).  Lo studio retrospettivo di Holowaty et al. (1999) mostra che la maggioranza delle displasie moderate è regredita (53.7%) mentre la progressione era più probabile rispetto alla displasia lieve.

 

Progressione della displasia moderata ( da Holowaty et al.)

                                                                Severa+

Entro 2 anni                                   16.3%

Entro 5 anni                                    25.1%

Entro 10 anni                                 32.0%

 

Il tasso comulativo attuariale di progressione della displasia moderata a 5 anni per 100 donne verso il tumore infiltrante aveva un valore intermedio (1,2)  tra la displasia lieve (0,4) e quella severa (3,9). (Vedi Holowaty et al. 1999 per i dati completi con gli intervalli di confidenza).

CIN 2 è definito dal pleomorfismo nucleare con attività mitotica che si estende ai due terzi superiori dell’epitelio. Di solito c’è scarsa o assente coilocitosi.

Figura 4.3 (a-b).  CIN2 (displasia moderata): rischio intermedio di progressione.

FIGURE

(a) HSIL, più probabile CIN2, in una LLETZ; (b) HSIL (più probabile CIN2) (vedi figura 9c-7b e vetrini scannerizzati relativi al capitolo 9c)

 

A causa della sua posizione intermedia tra CIN1 e CIN3 in termini di rischio di progressione e dell’importanza clinica di decidere se il CIN2 dovrebbe essere trattato come una lesione precancerosa ad alto rischio, negli USA è attualmente raccomandato di utilizzare l’immunoistochimica con l’inibitore delle chinasi ciclina-dipendente p16INK4A , per aumentare la consistenza della diagnosi e definire un CIN di alto grado (Galgano et al. 2010; Darragh et al. 2012).  

 

P16INK4A aiuta a distinguere un CIN2 da

  1. CIN1 nella metaplasia immatura
  2. I simulatori non neoplastici come la metaplasia squamosa immatura, la metaplasia atrofica e riparo

 

Il CIN3 è definito dal coinvolgimento di tutto lo spessore dell’epitelio da parte del pleomorfismo nucleare, con attività mitotica presente a tutti i livelli. Il CIN3 (e la displasia severa) equivale al carcinoma in situ, termine che attualmente è usato di rado.

Il rischio di progressione è maggiore per il CIN3 e la variazione inter-osservatore è decisamente inferiore rispetto a quella per il CIN1 o CIN2 (Stoler et al. 2001).  Il carcinoma microinfiltrante è quasi sempre riscontrato  in un background di CIN3, a prova del suo potenziale maligno. L’esatto rischio è difficile da calcolare perchè la maggior parte di CIN3/carcinomi in situ sono trattati alla diagnosi. 

 

Figura 4.4 (a-c). CIN3 e carcinoma occulto

(a) Focus di invasione stromale precoce;
(b) citologia che mostra un HSIL (più probabile un CIN3) dello stesso caso
(c) carcinoma stadio IA (microinvasivo) sviluppatosi in un CIN3 diffuso.

 

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