Screening primario per HPV

Lo screening primario per HPV è un opzione attraente per i manager del servizio sanitario perchè i risultati non sono soggetti ad una variazione interindividuale. Inoltre, a lungo termine, lo screening per HPV potrebbe essere più economico della citologia perchè i costi di personale, formazione, aggiornamento e controllo di qualità potrebbero essere più bassi.

Tuttavia, il test per HPV richiede macchinari, reagenti, training, controllo di qualità e accreditamento – ed è riconosciuto che sensibilità e specificità varino tra i diversi test (Cubie & Cuschieri 2013).

Le metanalisi sul test per HPV nello screening primario delle donne sopra i 30 anni in diversi paesi hanno indicato una sensibilità più alta per i CIN2+ e CIN3+ rispetto allo screening citologico ed è consigliabile avere il test più sensibile come test primario (Arbyn et al. 2012).

I dati dallo studio ARTISTIC negli UK, che è stato effettuato in laboratori con rigorosi controlli di qualità, hanno dimostrato che non vi era un netto vantaggio del test per HPV rispetto alla citologia nella diagnosi dei CIN3+ dopo due turni di screening ogni 3 anni (Kitchener et al. 2009).

Uno dei vantaggi dello screening col test per HPV è la diagnosi dei CIN2+ (1.4% rispetto allo 0.9%) dopo il terzo giro di screening, che potrebbe far aumentare l’intervallo dello screening a 5-6 anni. Il tasso cumulativo di CIN2+ con lo screening per HPV nelle donne sopra i 50 anni era l’8% rispetto al 2% con la sola citologia.

I costi del test per HPV rimangono comunque troppo elevati per le aree con poche risorse ma si stanno sviluppando test a basso costo (Qiao et al. 2008). In Messico è stato messo a punto un auto-test per HPV. (Lazcano-Ponce et al. 2011). 

Un nuovo test potrebbe migliorare l’adesione al programma di screening in Inghilterra, dove il NHSCSP sta sperimentatndo il test per HPV come screening primario nelle donne tra i 25 e 64 anni (Kitchener 2015). Includendo in questo nuovo test anche le donne tra i 25 e 29 anni, si potrebbe migliorare la copertura dello screening che sta gradualmente scendendo ed era al 62% nel 2013-14 (HSCIC 2014).  

Quando la prevalenza del CIN di alto grado e del tumore diminuiranno grazie alla vaccinazione, il test per HPV diventerà necessario con o senza co-test o triage citologico (vedi il paragrafo successivo sulla vaccinazione). 

 

Test per HPV come screening primario – vantaggi

  • Miglior capacità diagnostica di CIN2+ e CIN3+ nelle donne sopra i 30 anni nelle aree in cui la citologia non è stata sviluppata o è subottimale.
  • Possibilità a lungo termine di aumentare l’intervallo dello screening di routine da ogni 3 anni a ogni 5-6 anni.
  • E’ possibile utilizzarlo insieme all’auto-raccolta del campione in aree con risorse limitate.
  • Verosimile che diventi più economico della citologia a lungo termine.
  • Verosimile che diventi necessario quando la prevalenza del tumore cervicale e dei suoi precursori diminuirà nella popolazione vaccinata.

Sfide del test per HPV come screening primario

Il problema principale dello screening primario con il test per HPV è la sua bassa specificità e VPP. I falsi positivi sono correlati all’infezione reversibile di HPV perchè i test disponibili misurano l’infezione di HPV e non la sua integrazione nel genoma dell’ospite. Anche APTIMA, che è un test per RNA che mira a identificare l’HPV integrato, ha una specifità un poco più inferiore del 50% (Arbyn et al. 2013). 

Il triage con la citologia nelle pazienti HPV+ può essere usato per decidere quali donne hanno bisogno la colposcopia, cosa che sfida i citologi a fornire un risultato accurato con meno falsi negativi o falsi positivi possibile.

La ripetizione del test nelle donne HPV positive/citologia negative dopo un anno ha il vantaggio di una maggior sensibilità del test per HPV e controlla la persistenza del virus che è essenziale per la progressione a CIN2+. Altrimenti la sensibilità rimane quella della citologia.

La gestione delle donne HPV+ senza CIN2+ alla colposcopia è il problema principale  dello screening primario se non viene sviluppato un test che misura solo l’HPV integrato.

Una soluzione a questo problema è di integrare p16 con il test per HPV come è stato fatto in Italia da Carozzi et all nel 2013. In questo studio longitudinale, la positività per p16 aumenta in modo significativo il riscontro di CIN2+ entro 3 anni nelle donne HPV+ in cui il CIN2+ non era stato diagnosticato inizialmente alla colposcopia. Le donne doppio-negative (HPV e p16) possono ritornare allo screening di routine in sicurezza.

La sensibilità del test per HPV è attorno al 85-95%.  Jastania et al. (2006)hanno riportato un 4,5% di falsi negativi in casi di CIN2-3, che loro citano come estremità inferiore dei risultati precedenti che variavano tra il 3,7% e il 18,2%. Siccome la sensibilità è elevata tanto quanto quella della citologia, le neoplasie che insorgono dopo un test falso negativo potrebbero essere inaspettate e difficili da spiegare.

I test falsi negativi possono essere evitati con l’esecuzione in contemporanea dell’esame citologico, cosa che sarebbe molto costosa a meno che non venga riservata solo alle prime serie di  screening dove la prevalenza di lesioni precancerose è più alta.

Uno studio di Katki et al. (2011) ha sottolineato che lo screening primario ogni 3 o 5 anni sarebbe sicuro per le donne che erano doppio negative sia per la citologia che per HPV.

Uno studio recente di più ambulatori negli USA ha portato ulteriori prove della maggior sensibilità nelle donne sopra i 30 anni del test combinato come screening primario rispetto alla citologia o al test per HPV da soli (Blatt et al 2015).

 

 

Test per HPV come screening primario – sfide

  • Sarà necessaria una citologia accurata per il triage dei campioni HPV+ per evitare falsi positivi e falsi negativi.
  • Le donne HPV+ con citologia negativa dovrebbero essere ritestate dopo 12 mesi per poter distinguere una infezione persistente da una transitoria.
  • Potrebbe essere necessario un follow up a lungo termine per le donne HPV+ senza un CIN2.
  • Le aspettative pubbliche e professionali sul test per HPV dovrebbero tenere in considerazione il tasso di falsi negativi del 5-15%.

 

Gli effetti della vaccinazione per HPV sullo screening cervicale

 

 

 

Programmi vaccinali nazionali

In molti paesi sono già stati introdotti programmi di vaccinazione per le ragazze di 12 -13 anni. Alcuni hanno introdotto anche la vaccinazione anche per i ragazzi. Alle ragazze fino ai 18 anni è stata offerta l’opputunità di vaccinarsi se avevano più di 12-13 anni quando è stata introdotta la vaccinazione.

Fin’ora sono disponibili due vaccini raccomandati dal Centro Europeo per il Controllo delle Malattie (ECDC 2014); un terzo è stato approvato dalla US Food and Drug Administration a Novembre 2014 ed è stato raccomandato dal comitato europeo per i prodotti medicinali per uso umano, che è l’ultima fase prima che la commissione europea rilasci la licenza per la vendita (Sanofi Pasteur MSD (2015).

  • Vaccino bivalente contro HPV 16 e 18 (Cervarix)
  • Vaccino quadrivalente contro HPV 10, 11, 16 e 18 (Gardasil)
  • Vaccino multivalente contro HPV 10, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 52 e 58 (Gardasil-9)

Tutti e tre sono attivi contro i tipi oncogenici più comuni di HPV in Europa mentre il terzo vaccino mira ad un target più ampio di virus; Gardasil e Gardasil-9 prevengono i condilomi genitali, che sono benigni e non a rischio di cancerizzazione.

 

Effetti del vaccino sulle alterazioni cervicali

La vaccinazione per le ragazze di 12 e 13 anni è stato intodotto in Inghilterra nel 2008 con un seguito dell’80%. Siccome lo screening non inizia fino ai 25 anni, gli effetti della prevalenza delle alterazioni citologiche non si vedrà fino al 2020. Comunque, gli effetti sulla prevalenza dell’infezione con HPV 16 e 18 nelle donne tra 16 e 24 anni è già stata pubblicata (Mesher et al. 2013).

In Australia è stata introdotta la vaccinazione per tutte le donne tra i 12 e 26 anni tra il 2007 e il 2009 e una diminuzione nelle alterazioni cervicali è già stata pubblicata nel 2011 perchè lo screening inizia prima (Brotherton et al. 2011).Gli ultimi risultati mostrano che la prevalenza delle alterazioni citologiche di alto grado è diminuita di circa il 50% e del 33% nelle donne sotto i 20 anni e i 20-24 anni rispettivamente, mentre è aumentata leggermente tra i 25 e i 29 anni (Brotherton et al. 2015).

 

Effetti sull’accuratezza della diminuzione della prevalenza delle alterazioni

La diminuzione della prevalenza delle alterazioni citologiche potrebbe avere un effetto deleterio sulla sensibilità e il VPP. Per diversi motivi, i falsi negativi e i falsi positivi potrebbero essere più frequenti. [Link al capitolo 5 – Principi di screening e calcolo dell’accuratezza] 

  • Una prevalenza più bassa di alterazioni di alto grado renderebbe la loro scoperta più difficile e meno interessante per i citotecnologi. E’ stato dimostrato che la prevalenza delle alterazioni influenza la sensibilità dello screening citologico:  Evans et al. (2010) hanno riportato che i tassi di falsi negativi in campioni a bassa prevalenza sono quasi il doppio di quelli ad alta prevalenza.
  • E’ risaputo che il VPP è correlato alla prevalenza di un risultato di alto grado perchè il “sottofondo” di falsi positivi tende a superare il numero dei veri positivi. Questo effetto potrebbe essere contenuto in qualche modo dalla vaccinazione che dovrebbe prevenire le alterazioni di basso grado e borderline causati dagli HPV ad alto rischio, ma le lesioni causate dagli HPV a basso rischio rimarrebbero (in base al tipo di vaccino).  

 

Screening cervicale delle donne non vaccinate e HPV non-16/18

Lo screening cervicale sarà ancora necessario nella popolazione vaccinata per i tipi di HPV diversi da 16 e 18, fino a quando i vaccini multivalenti non vengano utilizzati diffusamente e per le donne non vaccinate.

Come menzionato prima, il test per HPV come screening primario verrà verosimilmente introdotto nella popolazione vaccinata e affronterà i vantaggi e le sfide di cui si è già trattato.

La citologia cervicale avrà anch’essa un ruolo importante nel triage diagnostico dopo lo screening primario per HPV. 

 

Effetti della vaccinazione sullo screening cervicale

  • La bassa prevalenza delle anomalie di alto grado potrebbe avere un effetto deleterio sull’accuratezza dello screening citologico.
  • Il test primario per HPV, con o senza altri test di accompagnamento, potrebbe essere necessario nella popolazione vaccinata.
  • Lo screening cervicale verrà utilizzato per le donne non vaccinate e per quelle con lesioni causate da HPV non 16/18 fino a che il vaccino multivalente non sarà in uso.
  • Lo screening citologico verrà utilizzato per il triage dei campioni HPV+.

 

Learning points del capitolo 7

  1. Lo sviluppo dei test per gli HPV ad alto rischio e la vaccinazione contro que virus ha cambiato in modo radicale lo screening del tumore cervicale.
  2. I principi dello screening citologico non sono essenzialmente cambiati dalla loro integrazione con il test per HPV e la vaccinazione.
  3. I test per HPV ad alto rischio potrebbero venir usati per il triage degli ASC-US e delle lesioni a basso grado, come test di cura dopo il trattamento di un CIN, chiarimento delle incertezze e screening primario con o senza la citologia come co-test.
  4. Nella maggior parte degli studi è stato dimostrato che l’HPV ad alto rischio è più sensibile della citologia per il CIN2+ ma non necessariamente per il CIN3
  5. Diversi tipi di test per HPV hanno diverse sensibilità e specificità.
  6. La diagnosi precoce del CIN2 non è di per se un punto d’arrivo perchè circa il 50% delle lesioni si risolve senza trattamento
  7. La specificità dell’HPV ad alto rischio è di gran lunga inferiore della citologia e necessita il triage della citologia per i casi HPV+.
  8. HPV ad alto rischio non è sensibile al 100% per CIN2+, CIN3+ o neoplasia.
  9. Devono essere ancora sviluppati protocolli per il follow up delle donne HPV+.
  10. La diminuzione della prevalenza delle lesioni ad alto grado portata dalla vaccinazione avrà un effetto deleterio sulla sensibilità e VPP dello screening citologico.
  11. Lo screening primario per HPV sarà verosimilmente necesario per la popolazione vaccinata con o senza la citologia ad accompagnarlo.
  12. Lo screening cervicale sarà necessario per le donne non vaccinate e per le lesioni causate da HPV non 16/18 fino a che I vaccini multivalenti saranno in uso.

 

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