Indicazioni del test per HPV nel triage della citologia cervicale

Gli usi del test per HPV affiancato alla citologia

  • Selezione degli ASC-US e/o degli L-SIL
  • Test di cura dopo il trattamento di un CIN di alto grado
  • Discriminante nelle incertezze
  • Test principale o in associazione ad altri test

 

I principi di tutti questi metodi che accompagnano la citologia sono simili:

  1. HPV è più sensibile della citologia per il CIN2+.
  2. La diagnosi precoce di CIN2 non è definitiva perchè più di metà dei CIN2 si risolvono spontaneamente senza trattamento.
  3. La diagnosi dei CIN2+ dipende dalla sensibilità della colposcopia
  4. La specificità di HPV è di gran lunga più bassa di quella in citologia
  5. La maggior parte delle lesioni positive per HPV sono delle infezioni transitorie
  6. Le lesioni persistenti positive per HPV sono quelle a maggior rischio di progressione
  7. HPV non è 100% sensibile per CIN2+, CIN3+ o per la neoplasia

 

Triage per HPV nella citologia ASC-US o LSIL

Il follow up delle donne con una citologia ASC-US o LSIL può comprendere la ripetizione della citologia, il test per HPV o la colposcopia.

 

ASCUS-LSIL triage study (ALTS)

Lo studio randomizzato ASCUS-LSIL triage (ALTS) ha dimostrato che il triage per gli HPV ad alto rischio (hrHPV) utilizzando Hybrid Capture 2 (HC2) è significativamente più sensibile rispetto alla ripetizione della citologia nel diagnosticare i CIN2+ (ALTS 2003a) ma non era più sensibile per i CIN3. I risultati hanno mostrato che circa il 40% delle lesioni CIN2 erano regredite (Castle et al. 2009).

Il triage per HPV non era raccomandato per LSIL, la maggior parte dei quali è hrHPV+.

 

HC2 comparato a APTIMA

Una metanalisi del test per HPV APTIMA, che analizza RNA rispetto al DNA, ha dimostrato, negli ASC-US e LSIL, una sensibilità simile per CIN2+ e CIN3+ rispetto a HC2: tutti i valori erano superiori al 90% (Arbyn et al. 2013). La specificità era compresa tra il 27.8% e il 56.4% nei due bracci della metanalisi di APTIMA rispetto a HC2 (Arbyn et al. 2013) ed era maggiore per APTIMA.

 

  • Nel trial ALTS furono trovati più CIN2 con HC2 rispetto alla citologia ma non più CIN3+.
  • I risultati mostravano che circa il 40% dellle lesioni CIN2 era regredita.
  • La specificità del test per HPV è talvolta più del 50% ma varia in base alla metodologia usata.

 

Studio pilota UK sito sentinella

Lo studio pilota UK “sito sentinella” per il triage di HPV nelle lesioni borderline e con lieve discariosi (equivalenti a ASC e LSIL) ha mostrato un ampia variabilità nei tassi di positività, sopratutto nei casi borderline (dal 39% al 73%), e tra laboratori (Kelly et al. 2011). 

Il maggior vantaggio risiede nel far rientrare nel binario dello screening di routine le donne HPV negative e, in base ai protocolli locali, anche le donne HPV positive senza CIN alla colposcopia.

Il valore predittivo positivo della positività per HPV per i CIN2+ varia tra il 12% e il 23% e, per i CIN3+, tra il 4% e il 12% con alti tassi di falsi positivi per HPV (Moss et al. 2004). 

 

Concetti fondamentali nel triage per HPV nei casi ASC-US/LSIL

  • Consente a circa metà delle donne con ASC-US di tornare allo screening di routine grazie alla negatività per HPV.
  • Diagnostica più CIN2+ rispetto alla sorveglianza citologica
  • Diagnostica più CIN3+ nella metanalisi ma non in tutti i centri (dipende dalla sensibilità della citologia)

 

Sfide aperte

  • Deve essere evitata la tentazione di sovradiagnosticare gli ASC-US.
  • E’ necessario il follow up delle donne HPV-positive senza CIN2+.
  • Siccome per i CIN2 la regressione è frequente, un trattamento immediato non è necessario nelle donne giovani e necessita una revisione sia citologica che istologica.

 

Test di cura dopo il trattamento di un CIN

Rischio di un CIN recidivo o di tumore dopo il trattamento

  • Le donne possono avere un aumentato rischio di tumore per almeno 20 anni dopo il trattamento per un CIN3 (Strander et al.2007).
  • E’ stato riportato un rischio di tumore aumentato di quattro volte dopo il trattamento di qualsiasi tipo di CIN e tre test citologici negativi (Rebolj et al. 2012).
  • In 15 studi con 2 anni di follow up, il rischio di un CIN recidivo varia tra il 4 e il 18% (media 8%) (Flannelly et al. 2001).

Questi studi sottolineano il bisogno di un test di cura che sia più sensibile della citologia per ridurre la necessità di un follow up a lungo termine di tutte le donne che hanno avuto un trattamento.

 

Il test per HPV utilizzato come test di cura deve essere altamente sensibile perchè il suo scopo è quello di identificare la piccola percentuale dei casi che recidivano dopo il trattamento nelle donne ad alto rischio di sviluppare il tumore.

 

Protocolli per i test di cura

I protocolli per i test di cura dopo il trattamento di un CIN di solito raccomandano la colposcopia se la citologia è ancora anormale (ASC-US+) o negativa con HPV+ . Il protocollo nel NHSCSP per l’Inghilterra si può trovare su http://www.cancerscreening.nhs.uk/cervical/hpv-triage-test-flowchart-201407.pdf 

Una metanalisi ha dimostrato che il test per HPV, in questo caso, è più sensibile della citologia (93% rispetto al 72%) e non meno specifico (81% rispetto al 84%) (Arbyn et al. 2012). Tuttavia la citologia è comunque consigliata insieme al test per HPV nei campioni negativi (Zielinski et al. 2004).

 

Risultati del test di cura in UK

I risultati dipendono anche da quale dei diversi tipi di test per HPV viene usato, poichè presentano vari tassi di positività: per esempio, in uno studio multicentrico scozzese, la positività per HPV dopo 6 mesi variava tra il 17 e il 27% (Cubie & Cuschieri 2013). In uno dei siti sentinella inglesi, la positività per HPV nei campioni citologicamente negativi era il 14% con HC2 e il 28% con Cobas 4800 (Innamaa et al. 2014).

I risultati del test di cura nei siti sentinella NHSCSP riportano relativamente pochi CIN2+ riscontrati alla colposcopia nelle donne HPV positive/citologia negative:  Moss et al. (2011) pubblicano il 2.7% dei CIN2+  nel 12.1% delle 3203 donne che erano HPV positive/citologia negative rispetto al 13.3% nel 6.2% con citologia anormale (Tabella 7-1). 

 

Table 7-1. Risultati del progetto test di cura sito sentinella in UK (Tabella 4.6.1 from Moss et al. 2011) 

 

Risultati del test di cura nei Paesi bassi

C’è stato un solo studio in 10 anni (Kocken et al. 2011). Questo studio tricentrico olandese su 435 pazienti ha mostrato nel lungo termine un riscontro più alto di CIN3: 20% di donne che erano HPV+ a 6 mesi rispetto al 23% delle donne con ASC-US+; entrambi i gruppi hanno avuto più CIN3 rispetto alle donne risultate negative al test. 

  • Ulteriori test furono effettuati a 12 e 24 mesi.
  • Il complessivo tasso di recidiva del CIN2+ fu del 18% di cui la metà (9%) era un CIN3+ (includendo due carcinomi squamocellulari).
  • Circa metà delle recidive si erano verificate nei primi 5 anni dal trattamento, inclusi tutti i casi di CIN3+.

 

Rischio di CIN3+ entro 10 anni in base ai risultati a 6 mesi (Kocken et al.):

29%     di donne HPV-positive (ad es. 6%)

13%     di donne con citologia ASC-US+  (ad es. 3%)

22.5% di donne positive per uno o entrambi (ad es. 7%)

2.1%   di donne HPV-negative (ad es. 2%)

2.8%   di donne con citologia negativa (ad es. 2%)

1.4%   di donne doppio negative  (ad es. 1%)

  • Il rischio di recidiva di un CIN2+ dopo un co-test negativo a 24 mesi o tre test citologici negativi è simile al rischio della popolazione generale di avere un CIN2+.
  • Come risultato di questo studio, gli autori consigliano il co-test a 6 e 24 mesi- o tre test citologici a 6,12 e 24 mesi se non è disponibile il test per HPV.  

 

Vantaggi del test per HPV come test di cura

  • Maggior tasso di diagnosi delle recidive CIN2+ e CIN3+ rispetto alla sola citologia.
  • Ritorno precoce allo screening di routine dopo il trattamento di un CIN2+

 

Sfide del test per HPV come test di cura

  • Il riscontro a 5 anni di un CIN3+ a seguito di una positività per HPV a 6 mesi è maggiore di quella suggerita dai bassi tassi diagnostici della colposcopia iniziale.
  • Il follow up di donne HPV+ in questo scenario è importante perchè le donne con CIN2+ precedentemente trattate hanno un rischio aumentato sia di sviluppare un tumore sia una recidiva.
  • La specificità del 81-84% (citologia e test per HPV) è relativamente bassa se si considera la rarità di un outcome positivo. La specificità sarebbe più del 90% senza follow up.
  • L’efficacia del test di cura dipende dalla sensibilità della colposcopia.
  • Una accurata diagnosi citologica di HSIL (VPP alto) rimane importante.

 

Il test per HPV utilizzato per risolvere le incertezze

I test per HPV vengono effettuati talvolta per risolvere le incertezze, se richesto dal ginecologo alla colposcopia.

Uno studio di Manchester (Bowring et al. 2013) ha registrato i seguenti gruppi:

  1. CIN1 persistente (n=422)
  2. Recidiva di basso grado dopo il trattamento di un CIN di alto grado (n=260)
  3. Citologia di basso grado nel moncone vaginale dopo isterectomia (n=20)
  4. Donne con cervice difficilmente accessibile (n=44)
  5. Non concordanza tra la citologia di alto grado e la colposcopia (n=9)

Gli HPV+ erano circa la metà del primo gruppo e un terzo del secondo gruppo.

In generale, nello studio, i tassi di CIN2+ erano il 0,7% negli HPV-negativi rispetto al 8% nelle donne HPV+.

 

Il test per HPV utilizzato per risolvere le incertezze (es. CIN1 persistente)

  • Il test per HPV era positivo tra un terzo e metà delle donne
  • I tassi di CIN2+ erano più alti nelle donne HPV+ (8% contro 0.7%)
  • Il test per HPV in questo scenario, sottolinea il problema di trattare le donne HPV positive che non hanno un CIN2+.

 

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