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Se han realizado muchos estudios para definir la causa o causas del cáncer de cuello uterino durante los últimos 50 años. Muchos de ellos muestran la comparación entre mujeres con CIN o cáncer invasivo y mujeres con cuellos uterinos normales. Las mujeres son agrupadas por edad, paridad y estatus social para identificar el agente causante (s) o los co-factores responsables del desarrollo de la neoplasia cervical. A pesar de considerables estudios, ningún factor único ha sido identificado como causa de la enfermedad y es probable que un número de factores actúen en combinación. Estos incluyen hábitos sexuales, uso de anticonceptivos, fumar y el estado inmunológico. Hay también una fuerte evidencia que un agente de transmisión sexual esta involucrado y los virus del papiloma humano son los principales sospechosos en este momento.
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Virus del papiloma humano (HPV): Los análisis de ADN de verrugas anogenitales, CIN y tejido cervical canceroso han mostrado que dos grupos de HPV han sido identificados en el tracto genital femenino. Un grupo de HPV (tipos 6,11) está casi siempre asociado con las lesiones de CIN de bajo grado y verrugas ano genitales exofíticas que tienen un riesgo bajo de progresión a cáncer de cuello uterino. Un segundo grupo (HPV tipos 16,18) se encuentra más comúnmente en CIN2 y CIN3 y tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer invasivo.
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Actividad sexual: La asociación entre actividad sexual y cáncer de cuello uterino ha sido conocida por más de un siglo. In 1892 Rigoni Stern examinó los registros de muerte en Verona y registró que el cáncer uterino era mas común en mujeres casadas pero inusual en mujeres solteras o monjas. Estudios mas recientes mostraron que la edad del primer coito (Rotkin 1967) y el número de compañeros sexuales (Harris et al 1980) son factores de riesgo importantes en CIN y cáncer de cuello uterino. Contrario a antiguas creencias, la circuncisión no reduce el riesgo de cáncer.
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Uso de anticonceptivos: Se han realizado muchos estudios para investigar el riesgo de cáncer de cuello uterino en mujeres que toman anticonceptivos orales. Estos estudios son complejos por los múltiples anticonceptivos orales disponibles y su uso intermitente. Un estudio reciente llevado a cabo por la Agencia Internacional de Cáncer (2002) encontró que el uso prolongado de la píldora anticonceptiva aumentaba el riesgo de cáncer de cuello uterino solo en las mujeres infectadas con uno de los virus del papiloma humano de alto riesgo (HPV 16 o 18). Las mujeres que habían tomado la píldora por 5 – 9 años tenían tres veces mas probabilidad de desarrollar cáncer de cuello uterino que aquellas que no tomaban los anticonceptivos. Las mujeres que habían tomado la píldora por mas de 10 años tenían cuatro veces mas probabilidad de desarrollar la enfermedad. Este riesgo no se afectaba por la edad del primer uso o el tiempo desde el primer o ultimo uso. En un estudio de 889 mujeres que murieron de cáncer, Vessey et al (2003) encontraron que, a pesar que los anticonceptivos orales aumentaban el riesgo de cáncer de cuello uterino, disminuían el riesgo de cáncer de endometrio y ovario. Los anticonceptivos de barrera como los condones, dispositivos anticonceptivos intrauterinos no parecen ser factores en el inicio o desarrollo del cáncer.
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Fumar: Varios estudios han mostrado que fumar es un factor de riesgo independiente para CIN y cáncer invasivo del cuello uterino como lo es para muchos otros cánceres epiteliales. Se ha incluso sugerido que los fumadores pasivos tienen un aumento de riesgo (Haverkos et al 2003). Los productos de la nicotina se han demostrado en el moco cervical donde pueden actuar como agentes co-carcinógenicos. Los hidrocarbonos policíclicos aromáticos en el humo del cigarrillo forman aductos con el ADN en las células epiteliales cervicales que pueden resultar en mutación y cambio neoplásico. (Simons et al 1994, 1995) Hay cierta evidencia que el fumar cigarrillo puede interactuar con el ADN del virus del papiloma humano para producir transformación maligna de las células epiteliales.
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Estado inmunológico: El concepto que la vigilancia inmunológica puede ser uno de los mayores medios naturales para controlar el crecimiento de tumores es respaldado por el hecho de la prevalencia de CIN en receptores de aloinjertos en pacientes con cáncer y mujeres con el virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH). Estos grupos de mujeres tienen respuestas reducidas de linfocitos T que pueden afectar su habilidad de establecer respuestas inmunes adecuadas contra antígenos exógenos en células cancerígenas de tal forma que ellos son incapaces de eliminarlos o destruirlos.
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Organismos microbiológicos: Un grupo de microorganismos ha sido implicado en el pasado en el proceso carcinogénico incluidas tricomonas vaginales, herpes genitales y clamidia. Los estudios mas recientes indican que los virus del papiloma humano son un agente importante en la etiología del cáncer de cuello uterino y sus precursores.