Νέφροβλαστωμα (όγκος Wilms)

Κλινικά χαρακτηριστικά

  • Κακοήθης εμβρυικός όγκος
  • Συχνός τύπος του παιδιατρικού καρκίνου (63% των παιδιατρικών καρκίνων)
  • 95% του συνόλου των παιδιατρικών νεφρικών όγκων
  • 5-10% είναι αμφοτερόπλευροι
  • Σπανίως ως εξωνεφρικός όγκος
  • 1-2% έχουν οικογενή προέλευση
  • Μη σύνηθες σε νεογνά, κυρίως εμφανίζονται μεταξύ ηλικίας 3 και 4 ετών, συνήθως διαγιγνώσκονται πριν την ηλικία των 6 ετών.
  • Προτίμηση στο θήλυ φύλο (σε αντίθεση με την πλειονότητα των καρκίνων παιδικής ηλικίας)
  • Ψηλαφητή κοιλιακή μάζα με πόνο (γενικά οφειλόμενη σε νέκρωση) είναι η πιο κοινή εμφάνιση
  • Υπέρταση και αιματουρία
  • Συσχέτιση με κληρονομικές καταστάσεις όπως σύνδρομο WAGR (πλήρης διαγραφή του γονιδίου WT1), σύνδρομο Beckwith-Wiedemann (απώλεια ετεροζυγωτίας του χρωμοσώματος 11p), ημι-υπερτροφία, σύνδρομο Denys-Drash (σημειακή μετάλλαξη του γονιδίου WT1).

 

Σχ 4 – Όγκος Wilms – Κύτταρα βλαστήματος- Χαλαρά συνδεδεμένα μικρά στρογγυλόμορφα κύτταρα με λεπτή χρωματίνη και μη εμφανή πυρήνια. Giemsa- ??????????? ?? ???????? ?????????, ????????? ??? ???????? ???????????????? 
Σχ 4 – Όγκος Wilms – Κύτταρα βλαστήματος- Χαλαρά συνδεδεμένα μικρά στρογγυλόμορφα κύτταρα με λεπτή χρωματίνη και μη εμφανή πυρήνια. H&E
Σχ 5- Όγκος Wilms – Μικρά ατρακτοειδή κύτταρα σε τμήματα διακλαδιζόμενου ιστού σε μία χαλαρά συνδεδεμένη μυξοειδή κυτταρική μήτρα. Παρουσία ελάχιστων βλαστικών κυττάρων με στρογγυλόμορφους ωχρούς πυρήνες, και ελάχιστο κυτταρόπλασμα (H&E)
Σχ 6 a- Όγκος Wilms – Στοιχεία στρώματος, ραβδομυοβλαστική διαφοροποίηση (H&E)
Σχ 6 b- Λωρίδες συνεκτικών επιθηλιακών κυττάρων είναι ορατές σε υπόβαθρο ατρακτοειδών (στρωματικών) κυττάρων και μικρών στρογγυλόμορφων κυττάρων (βλάστημα)  (H&E)

 

  • Κλασσικά, μία τριφασική μορφολογική εικόνα εμφανίζεται σε διαφορετικές αναλογίες:
    • Βλαστικά κύτταρα  (Σχήμα 4a, Σχήμα 4b)
      • Τα πιο συνήθη κύτταρα σε επιχρίσματα (λόγω της χαλαρής συνεκτικότητας αναρροφώνται εύκολα).
      • Μικρά στρογγυλά μπλε κύτταρα, είτε μεμονωμένα είτε σε διάχυτες συγκεντρώσεις είτε σε ροζέττες
      • Πυρηνικό καλούπωμα (moulding)
      • Μονότονοι ωχροί πυρήνες με πολύ λεπτή χρωματίνη
    • Συστατικά στρώματος (Σχήμα 5)
      • Αρχέγονο ινομυξοειδές στρώμα
      • Ραβδομυοβλαστική διαφοροποίηση (Σχήμα 6), χονδροειδής ιστός, ή άλλος τύπος μεσεγχυματικής διαφοροποίησης
    • Επιθηλιακά κύτταρα(Σχήμα 7)
      • Τρισδιάστατες κυτταρικές ομάδες, σωληνώδεις, θηλώδεις σχηματισμοί ή φτωχά σχηματισμένα σπειράματα
      • Κύττρα με υψηλή N/C αναλογία δύσκολα να διαφοροδιαγνωστούν από βλαστικά κύτταρα
      • Πλακώδη μεταπλαστικά κύτταρα
    • Αναπλασία – 3 κριτήρια πρέπει να υφίστανται:
      1. Πυρηνική μεγέθυνση (μεγαλύτεροι > 3x φορές του μεγέθους άλλων πυρήνων )
      2. Υπερχρωμασία
      3. Άτυπα μιτωτικά χαρακτηριστικά
        • Παρουσία σε όλα τα συστατικά του όγκου
        • Όταν παρουσιάζονται στην κυτταρολογία, θα πρέπει να θεωρούνται αντιπροσωπευτικά διάχυτης αναπλασίας και θα πρέπει να αναφέρονται

 

Άνοσοκυτταροχημεία

  • Βιμεντίνη: θετική σε βλαστικά κύτταρα
  • Wt1: Θετική σε ανώριμα κύτταρα (μεσέγχυμα ή βλάστημα)
  • Bcl2: Θετική
  • p53:  έντονη και εκτεταμένη θετικότητα υποδηλώνει αναπλασία
  • Κυτοκερατίνη: θετική σε επιθηλιακά κύτταρα
  • NSE, συναπτοφυσίνη, NB84, CD56 N-CAM: σε βλάστημα, μεσεγχυματικά και επιθηλιακά ανώριμα κύτταρα)* ,
  • Ακτίνη και δεσμίνη μπορεί να είναι θετικές και γενικά δεν χρησιμοποιούνται στη διαφορική διάγνωση

 

Γενετικές μελέτες:

  • 1-2% οικογενής
  • 5-10% σχετιζόμενος με σύνδρομα και συγγενείς ανωμαλίες
  • 11p, 1p και 16q διαγραφή/απώλεια ετεροζυγωτίας (LOH)- προγνωστική συσχέτιση
  • 2 κύριοι τρόποι ογκογένεσης έχουν κυριαρχήσεις:
  • I- Wnt Σηματοδοτικό μονοπάτι
    • CTNNB1 και WT1 μεταλλάξεις φαίνεται να συνυπάρχουν σε μερικές περιπτώσεις του WT (6-20%),
    • Συσχέτιση με ενδολοβιακά νεφρογενή υπολείμματα
    • Κυρίως στρωματικού τύπου όγκοι Wilms
    • Πρώιμη ηλικία εμφάνισης  (1-2 ετών)
    • Συσχέτιση με σύνδρομα WARG ή Denys-Drash
    • Ένα νέο γονίδιο, WTX που εντοπίζεται στο χρωμόσωμα Xq11.1, επίσης αναφέρεται ότι μεταλλάσσεται στους όγκους  Wilms. WTX λειτουργεί στα πλαίσια του συμπλόκου AXINAPC, ρυθμίζοντας την ενεργότητα της β-κατενίνης
    • Απώλεια γενετικού εντυπώματος (LOI) του IGF2 μπορεί να παρατηρηθεί
  • II- IGF2 LOH
    • Απώλεια ετεροζυγωτίας/ γενετικού εντυπώματος του IGF2,
    • Συσχέτιση με περιλοβιακά νεφρογενή υπολείμματα
    • Συσχέτιση με μη στρωματικούς όγκους Wilms
    • Συσχέτιση με σύνδρομο Beckwith –Wiedemann
    • Επηρεάζει μεγαλύτερης ηλικίας παιδιά (3-4 ετών)
  • Αναπλαστικό νεφροβλάστωμα  
    • Ανευπλοειδική μετάλλαξη του P53 

 

Διαφορική διάγνωση

  • Νευροβλάστωμα vs βλάστημα
    • Μονότονοι πληθυσμοί από μικρά, στρογγυλά, μπλε κύτταρα
    • Νευροβλάστες σε διαφορετικά στάδια ωρίμανσης
    • Πυρήνες με χρωματίνη του τύπου «αλάτι και πιπέρι» (salt-and-pepper)
    • Ινώδης μεσοκυττάρια ουσία
    • Ροζέττες με κεντρική ινώδη μεσοκυττάρια ουσία
    • Βιμεντίνη: συνήθως αρνητική
    • Νευροενδοκρινικοί δείκτες: θετικοί
    • Κυτοκερατίνη: αρνητική
  • Νεφρικό PNET vs βλάστημα
    • Πιο συχνό σε νεαρούς ενήλικες
    • Πραγματικές ροζέττες
    • Πυρήνες με λεπτοκοκκιώδη χρωματίνη
    • Σκουρόχρωμοι και ανοιχτόχρωμη πυρήνες (σε χαμηλή μεγέθυνση),(σκουρόχρωμοι πυρήνες οφείλονται κυρίως σε απόπτωση)
    • Πυρήνες πιο ομοιόμορφα κατανεμημένοι σε σχέση με τον βλαστικό όγκο Wilms
    • «Πιτσιλωτό» υπόβαθρο (χρώση Giemsa)
    • CD99: θετικό - (μεμβρανικό και έντονο) – (προσοχή στα βλαστικά κύτταρα του όγκου Wilms που μπορεί να είναι θετικά, αν και λιγότερο έντονα).
    • FLI-1: Θετική*- στο 90% των περιπτώσεων
    • WT1: Αρνητική (στις περισσότερες περιπτώσεις)
    • *t (11:22) (q24; q12)
  • Λέμφωμα (Burkitt) vs βλάστημα
    • Μονομορφικός πληθυσμός με διάχυτα κύτταρα
    • Λιπιδικά κυτταροπλασματικά κενοτόπια  
    • Τυπική αδρή χρωματίνη
    • Υψηλός αριθμός μιτώσεων και πολυάριθμα κύτταρα σε απόπτωση
    • CD45: θετικό
    • CD10: θετικό
    • CD38: θετικό
    • Bcl2: αρνητική
    • Ki-67: 100% θετική
  • Ραβδομυοσάρκωμα
    • Απουσία τριφασικής εικόνας
    • Έκκεντρο κυτταρόπλασμα
    • Διαφορική διάγνωση δύσκολη σε αρχέγονους όγκους
    • CD56(NCAM): θετικό
    • Μυογενίνη: θετική
  • Ραβδοειδής όγκος
    • Μονόμορφος πληθυσμός μεγάλων κυττάρων με ραβδοειδούς τύπου μορφολογία
    • Γυμνοί πυρήνες
    • Φυσαλιδώδεις πυρήνες με προέχονται εωσινόφιλα πυρήνια
    • Εωσινόφιλα παρα πυρηνο-κυτταροπλασματικά έγκλειστα
    • Κυτοκερατίνη: θετική (dot)
    • Βιμεντίνη: θετική (dot)
    • CD10: θετικό
    • CD56(NCAM): Αρνητικό
    • INI 1- Απώλεια έκφρασης
  • Διαυγοκυτταρικό σάρκωμα
    • Υπόβαθρο με μεταχρωματικό βλεννώδους-τύπου υλικό πλούσιο σε γλυκοπρωτεΐνες, ορατό με χρώση Giemsa
    • Γυμνά κύτταρα μπορεί να προσομοιάζουν βλάστημα
    • Νεοπλασματικά κύτταρα οργανωμένα σε περιαγγειακό μοτίβο (όταν υπάρχουν, βοηθούν στη διάγνωση)
    • Φυσαλιδώδεις πυρήνες με εγκοπές
    • WT1: Αρνητική

 

Κύρια σημεία

  • Εμβρυικό νεόπλασμα προερχόμενο από νεφρογενή βλαστικά κύτταρα (blastemal cells)
  • Λιγότερο από 10% εμφανίζουν WT1 μετάλλαξη
  • Εδραιωμένη WT1 μετάλλαξη και επιγενετική μετάλλαξη του γενετικού τόπου IGF 2 αποτελούν προδιαθεσικούς παράγοντες
  • Αποτελεί τον μοναδικό νεφρικό όγκο της παιδικής ηλικίας που μπορεί να είναι αμφοτερόπλευρος (5% των περιπτώσεων) ή/και πολυεστιακός
  • Αποτελεί τον μοναδικό νεφρικό όγκο της παιδικής ηλικίας που σχετίζεται με την παρουσία νεφρογενών υπολειμμάτων (30%)
  • Διάχυτη αναπλασία
    • Παρούσα στο 5% των περιπτώσεων
    • Δεν περιγράφεται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 μηνών
    • Περισσότερο πιθανή σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 5 ετών
    • Αντιπροσωπεύει την πιο ανθεκτική κυτταρική σειρά
    • Συσχέτιση με εκτεταμένη και έντονη ανοσοαντίδραση στο p53 (p53 μεταλλάξεις)
  • Μεθίσταται σε λεμφαδένες σε ποσοστό 15%, ή στους πνεύμονες, ήπαρ ή περιτόναιο
  • Σπάνια μεθίσταται στα οστά (1%)
  • Υποτροπές είναι πιο συχνές κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 ετών μετά τη διάγνωση
X