Χρήσεις του HPV testing στη διαλογή της κυτταρολογίας του τραχήλου

Χρήσεις του HPV testing μαζί με την κυτταρολογία

  • Διαλογή της ASC-US και/ή LSIL κυτταρολογίας
  • Τεστ θεραπείας μετά από θεραπευτική αντιμετώπιση υψηλόβαθμων CIN
  • Διαλεύκανση των αβεβαιοτήτων
  • Πρωτογενές HPV testing ή ταυτόχρονη δοκιμασία (co-testing)

 

Οι αρχές όλων αυτών των μεθόδων σε σχέση με την κυτταρολογία είναι παρόμοιες:

  1. HPV είναι πιο ευαίσθητη σε σχέση με την κυτταρολογία ως προς CIN2+
  2. Πρώιμη ανίχνευση CIN2 δεν είναι από μόνη της το τέλος, διότι σχεδόν οι μισές CIN2 βλάβες θα υποχωρήσουν φυσιολογικά χωρίς θεραπεία
  3. Ανίχνευση CIN2+ εξαρτάται από την ευαισθησία της κολποσκόπησης
  4. HPV ειδικότητα είναι σημαντικά χαμηλότερη σε σχέση με την κυτταρολογία
  5. Οι περισσότερες HPV θετικές βλάβες αντιπροσωπεύουν παροδική λοίμωξη
  6. Εμμένουσες HPV θετικές βλάβες έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για εξέλιξη
  7. HPV δεν είναι 100% ευαίσθητο για CIN2+, CIN3+ ή καρκίνο

 

HPV διαλογή της ASC-US ή LSIL κυτταρολογίας

Η παρακολούθηση των γυναικών με ASC-US ή LSIL κυτταρολογία μπορεί να γίνει με επανάληψη της κυτταρολογίας, HPV testing ή κολποσκόπηση.

Μελέτη διαλογής ASCUS-LSIL (ALTS)

Η ASCUS-LSIL τυχαιοποιημένη μελέτη (ALTS) έδειξε ότι η διαλογή για υψηλού-κινδύνου HPV (hrHPV) με την χρήση Hybrid Capture 2 (HC2) είναι σημαντικά πιο ευαίσθητη με την επαναλαμβανόμενη κυτταρολογία στην ανίχνευση CIN2+ (ALTS 2003a) αλλά δεν ήταν πιο ευαίσθητη στην ανίχνευση CIN3.  Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι περίπου 40% των CIN2 βλαβών υποχωρούν (Castle et al. 2009).

Η HPV διαλογή δεν προτείνονταν για LSIL, οι περισσότερες από τις οποίες είναι hrHPV+ βλάβες.

HC2 σε σχέση με APTIMA

Μία μετα-ανάλυση του APTIMA HPV test, που χρησιμοποιεί RNA αντί DNA, έδειξε παρόμοια ευαισθησία για CIN2+ και CIN3+ συγκρινόμενη με το HC2 για ASC-US και LSIL: όλες οι τιμές ήταν μεγαλύτερες του 90% (Arbyn et al. 2013).  Η ειδικότητα κυμάνθηκε από 27.8% έως 56.4% στους δύο βραχίονες του APTIMA έναντι της HC2 μετα-ανάλυσης (Arbyn et al. 2013) και ήταν υψηλότερη για το APTIMA. 

 

  • Στην ALTS μελέτη βρέθηκαν CIN2 βλάβες με HC2 συγκρινόμενες με την κυτταρολογική παρακολούθηση αλλά όχι περισσότερες CIN3+
  • Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι περίπου 40% των CIN2 βλαβών είχαν υποχωρήσει
  • Η ειδικότητα του HPV testing είναι σπανίως μεγαλύτερη του 50%, αλλά ποικίλλει με την μεθοδολογία

 

Πιλοτική μελέτη στη Μεγάλη Βρετανία

Η πιλοτική μελέτη στη Μεγάλη Βρετανία της HPV διαλογής στην οριακή και ήπια δυσκαρίωση (ισοδύναμα του ASC και LSIL) έδειξε μεγαλύτερη διακύμανση των HPV θετικών ποσοστών, ειδικά στα οριακά δείγματα  (39% έως 73%), μεταξύ των εργαστηρίων (Kelly et al. 2011). 

Το κύριο πλεονέκτημα παραμένει στην επαναφορά στον έλεγχο ρουτίνας των  HPV αρνητικών γυναικών και, σύμφωνα με τα τοπικά πρωτόκολλα, των HPV θετικών γυναικών χωρίς CIN κατά την κολποσκόπηση. 

Η θετική προγνωστική αξία της HPV θετικότητας για CIN2+ ποικίλλει μεταξύ 12% και 23% για CIN2+ και μεταξύ 4% και 12% για CIN3+ εκφράζοντας υψηλά ποσοστά ψευδώς θετικών HPV (Moss et al. 2004).

 

Περίληψη της HPV ASC-US/LSIL διαλογής

  • Επιτρέπει περίπου το ήμισυ των γυναικών με ASC-US να επανέλθει στον έλεγχο ρουτίνας λόγω του HPV αρνητικού αποτελέσματος
  • Ανιχνεύει περισσότερες CIN2+ σε σχέση με την κυτταρολογική παρακολούθηση
  • Ανιχνεύει περισσότερες CIN3+σε μετα-αναλύσεις αλλά όχι σε όλα τα κέντρα (εξαρτάται από την ευαισθησία της κυτταρολογίας)

Προκλήσεις

  • Τάση για υπέρμετρες κλήσεις (overcall) των ASC-US πρέπει να αποφεύγεται
  • Παρακολούθηση των HPV θετικών γυναικών χωρίς CIN2+ είναι απαραίτητη
  • Στα πλαίσια της συχνής υποχώρησης των CIN2, άμεση θεραπευτική αντιμετώπιση μπορεί να μην είναι απαραίτητη σε νέες γυναίκες και χρειάζεται ιστολογική και κυτταρολογική ανασκόπηση (review).

 

Τεστ θεραπείας μετά από θεραπευτική αντιμεώπιση του CIN

Ο κίνδυνος επαναλαμβανόμενου CIN ή καρκίνου μετά θεραπεία

  • Οι γυναίκες μπορεί να είναι σε αυξημένο κίνδυνο για 20 έτη μετά τη θεραπεία του CIN3 (Strander et al.2007).
  • Τετραπλάσιος αυξημένος κίνδυνος καρκίνου έχει αναφερθεί μετά τη θεραπεία οποιουδήποτε βαθμού CIN και τριών αρνητικών κυτταρολογικών δοκιμασιών (Rebolj et al. 2012). 
  • Μεταξύ 15 μελετών με 2 έτη παρακολούθηση, ο κίνδυνος επαναλαμβανόμενου CIN ποικίλλει μεταξύ 4% και 18% (μέσος όρος 8%) σε 15 studies (Flannelly et al. 2001).

Αυτές οι μελέτες καταδεικνύουν την ανάγκη για μια δοκιμασία που να είναι πιο ευαίσθητη σε σχέση με την κυτταρολογία ώστε να μειωθεί η ανάγκη μακρόχρονης παρακολούθησης όλων των γυναικών μετά θεραπεία . 

 

HPV testing ως test θεραπείας (ίασης) χρειάζεται να είναι πιο ευαίσθητο εφόσον στοχεύει στην ανίχνευση του μικρού ποσοστού των περιπτώσεων που επανανοσούν μετά τη θεραπεία σε γυναίκες υψηλότερου κινδύνου για καρκίνο 

 

Πρωτόκολλα για τεστ θεραπείας (ίασης)

Πρωτόκολλα για τεστ ίασης μετά θεραπεία των CIN συνήθως προτείνουν κολποσκόπηση εάν η κυτταρολογία είναι είτε μη φυσιολογική (ASC-US+) είτε αρνητική και  HPV+. Το πρωτόκολλο του NHSCSP για την Αγγλία είναι διαθέσιμο ηλεκτρονικά στον παρακάτω σύνδεσμο:

http://www.cancerscreening.nhs.uk/cervical/hpv-triage-test-flowchart-201407.pdf 

Το HPV testing έχει αποδειχθεί περισσότερο ευαίσθητο σε μετα-ανάλυση (93% vs. 72%) και όχι λιγότερο ειδικό (81% vs. 84%) σε σχέση με την κυτταρολογία (Arbyn et al. 2012).  Ωστόσο, η κυτταρολογία προτείνεται μαζί με HPV testing των αρνητικών δειγμάτων(Zielinski et al. 2004).

 

Αποτελέσματα του τεστ θεραπείας (ίασης) στη Μεγάλη Βρετανία

Η έκβαση μπορεί να εξαρτάται από ποιο από τα αρκετά εγκεκριμένα HPV tests χρησιμοποιείται, εφόσον ποικίλλουν στα ποσοστά θετικότητας.  HPV θετικότητα στους 6 μήνες σε ένα μεγάλο κέντρο της Σκωτίας παρουσίασε ποικιλία μεταξύ 17% και 27% (Cubie & Cuschieri 2013). Σε ένα από τα επιμέρους πιλοτικά κέντρα, HPV θετικότητα σε κυτταρολογικά αρνητικά δείγματα ήταν 14% με HC2 και 28% με Cobas 4800 (Innamaa et al. 2014).

Τα αποτελέσματα του τεστ ίασης στις NHSCSP πιλοτικές περιοχές παρουσιάζουν σχετικά λίγα ανιχνεύσιμα CIN2+ κατά την κολποσκόπηση σε HPV θετικές/με αρνητική κυτταρολογία γυναίκες: Moss et al. (2011) αναφέρουν 2.7% των CIN2+ σε 12.1% των 3203 που ήταν HPV θετικές/με αρνητική κυτταρολογία συγκρινόμενες με 13,3% στο 6,2% με παθολογική κυτταρολογία (Πίνακας 7-1). 

 

Πίνακας 7-1. Μελέτη έκβασης των πιλοτικών περιοχών της Μεγάλης Βρετανίας για το τεστ θεραπείας (ίασης)(Πίνακας 4.6.1 από Moss et al. 2011) 

 

Αποτελέσματα του τεστ θεραπείας (ίασης) στην Ολλανδία

Υπάρχει μόνο μια μελέτη εδώ και 10 χρόνια (Kocken et al. 2011): τα αποτελέσματα από τρία κέντρα της Ολλανδικής μελέτης των 435 γυναικών έδειξαν υψηλότερη μακροχρόνια ανίχνευση CIN3+ στο 20% των γυναικών που ήταν HPV+ στους 6 μήνες σε σύγκριση με  23% ASC-US+ . και οι δύο ομάδες είχαν περισσότερα CIN3+ σε σχέση με τις αρνητικές γυναίκες. 

  • Περαιτέρω δοκιμασίες διενεργήθηκαν στους 12 και 24 μήνες.
  • Το ολικό ποσοστό επαναλαμβανόμενου CIN2+ μετά θεραπεία ήταν 18% , από το οποίο το ήμισυ  (9%) ήταν CIN3+ (περιλαμβάνοντας δύο καρκίνους  εκ πλακώδους επιθηλίου).
  • Περίπου το ήμισυ των επαναλαμβανόμενων CIN συνέβαινε εντός των 5 ετών μετά θεραπεία συμπεριλαμβανομένων όλων των  CIN3+ .

 

Κίνδυνος  CIN3+ σε βάθος 10 ετών σύμφωνα με τα αποτελέσματα 6 μηνών (Kocken et al.):

29%     των HPV θετικών γυναικών (δηλ. 6%)

13%     των γυναικών με ASC-US+ κυτταρολογία (δηλ. 3%)

22.5% των θετικών και για τα δύο γυναικών (δηλ. 7%)

2.1%   των HPV αρνητικών γυναικών (δηλ. 2%)

2.8%   των κυτταρολογικά αρνητικών γυναικών (δηλ. 2%)

1.4%   των διπλά-αρνητικών γυναικών (δηλ. 1%)

  • Ο κίνδυνος επαναλαμβανόμενου CIN2+μετά από αρνητικό co-testing στους 24 μήνες  ή τρία αρνητικά κυτταρολογικά τεστ ήταν παρόμοιος με τον κίνδυνο CIN2+ στο γενικό πληθυσμό.
  • Ως αποτέλεσμα αυτής της μελέτης οι συγγραφείς προτείνουν co-testing στους 6 και 24 μήνες ή κυτταρολογικά τεστ στους 6,12 και 24 μήνες εφόσον το δεν είναι διαθέσιμο.

 

Πλεονεκτήματα του HPV τεστ θεραπείας (ίασης)

  • Υψηλότερο ποσοστό ανίχνευσης επαναλαμβανόμενου CIN2+ και CIN3+ σε σχέση με την κυτταρολογία
  • Πιο γρήγορη επαναφορά στον έλεγχο ρουτίνας μετά τη θεραπεία του CIN2+

Προκλήσεις του HPV τεστ θεραπείας (ίασης)

  • 5ετής ανίχνευση CIN3+ μετά από HPV θετικότητα στους 6 μήνες είναι μεγαλύτερη από την προτεινόμενη με χαμηλά ποσοστά ανίχνευσης κατά την αρχική κολποσκόπηση
  • Παρακολούθηση των HPV+ γυναικών είναι σημαντική, διότι γυναίκες που αντιμετωπίστηκαν προηγουμένως για CIN2+ είναι σε  μεγαλύτερο κίνδυνο για καρκίνο καθώς και για επαναλαμβανόμενο  CIN2+
  • 81-84% ειδικότητα (κυτταρολογία και HPV tests) είναι σχετικά μικρή, έχοντας κατά νου τη σπανιότητα της θετικής έκβασης. (Η ειδικότητα θα ήταν περισσότερο από 90% χωρίς καμία παρακολούθηση.)
  • Η αποτελεσματικότητα του τεστ ίασης εξαρτάται από την ευαισθησία της κολποσκόπησης
  • Ακριβής κυτταρολογική διάγνωση του HSIL (υψηλή PPV) παραμένει σημαντική  

 

HPV tests προς επίλυση αβεβαιότητας

HPV tests διενεργούνται μερικές φορές προς επίλυση αβεβαιότητας στο αίτημα του γυναικολόγου κατά την κολποσκόπηση. 

Μία μελέτη στο Manchester (Bowring et al. 2013) κατέγραψε τις παρακάτω ομάδες:

  1. Εμμένουσα CIN1 (n=422)
  2. Επαναλαμβανόμενη χαμηλόβαθμη βλάβη μετά από θεραπεία υψηλόβαθμης CIN (n=260)
  3. Χαμηλού-βαθμού κυτταρολογία κολπικού κολοβώματος μετά από υστερεκτομή (n=20)
  4. Γυναίκες με τράχηλο δύσκολο στην προσπέλαση (n=44)
  5. Ασυμφωνία μεταξύ υψηλού-βαθμού κυτταρολογίας και κολποσκόπησης (n=9)

Περίπου το ήμισυ της πρώτης ομάδας ήταν HPV+ και το ένα τρίτο της δεύτερης ομάδας. Συνολικά στη μελέτη, τα ποσοστά CIN2+ ήταν 0.7% σε HPV αρνητικές συγκριτικά με  8% σε HPV+ θετικές γυναίκες.

 

HPV testing προς επίλυση αβεβαιότητας (π.χ. εμμένουσα CIN1)

  • Το HPV testing ήταν θετικό στο ένα τρίτο έως το 50% τωνγυναικών
  • Ποσοστά CIN2+ ήταν υψηλότερα σε HPV+ γυναίκες (8% vs. 0.7%)
  • Το HPV testing σε αυτές τις περιπτώσεις τονίζει το πρόβλημα της διαχείρισης των HPV θετικών γυναικών που δεν εμφανίζουν CIN2+

 

X