HPV Primärscreening

HPV Primärscreening ist eine attraktive Möglichkeit aus dem Blickwinkel von GesundheitsmanagerInnen, weil die entsprechenden Ergebnisse keiner Interobservervarianz unterliegen. Über einen längeren Zeitraum betrachtet, kann HPV Screening möglicherweise sogar billiger als die Zytologie sein, weil die Personalkosten, die Kosten für Ausbildung, Fortbildung und Qualitätskontrolle niedriger sein könnten. Trotzdem sollte nicht vernachlässigt werden, dass auch die HPV-Testung Gerätschaften, Reagenzien, Ausbildung, Qualitätskontrolle und Akkreditierung erfordert (Cubie & Cuschieri 2013).

Metaanalysen zum HPV-Test als Primärscreening von Frauen im Alter von > 30 Jahre in verschiedenen Ländern haben eine höhere Sensitivität für CIN2+ und CIN3+ verzeichnet als das zytologische Screening demzufolge macht es Sinn den sensitivsten Test als primären Test zu etablieren (Arbyn et al. 2012).

Daten aus der ARTISTIC Studie in UK, die Studie wurde in Labors mit rigorosen Qualitätskontrollen durchgeführt, es stellt sich kein Vorteil über den der Zytologie dar bezogen auf den Nachweis einer CIN3+ nach 2 Screeningrunden im 3-Jahresintervall (Kitchener et al. 2009). 

Ein kleiner Vorteil des HPV-Screenings wurde in der Detektion von CIN2+ (1.4% vs. 0.9%) nach der 3. Screeningrunde verzeichnet, was möglicherweise einen verlängerten Screeningintervall von 5-6 Jahren ermöglichen könnte. Die kumulative CIN2+ Rate bei Frauen > 50 Jahre war 8% beim HPV-Screening verglichen mit 2% bei Zytologie.

Die Kosten der HPV-Testung sind zu hoch für ein ressourcenarmes Land, aber kostengünstigere Tests sind bereits in Entwicklung (Qiao et al. 2008). HPV-Selbsttests werden in Mexiko bereits eingesetzt (Lazcano-Ponce et al. 2011). 

Ein neuer Screeningtest könnte die Screeningakzeptanz in England verbessern, das NHSCSP pilotiert gerade ein primäres HPV Screening bei Frauen der Altersgruppe zwischen 25-64 Jahren (Kitchener 2015). Dabei konnten Frauen im Alter von 25-29 Jahren im Vergleich zum letzten Jahrzehnt, mit einer gesunkenen Teilnehmerquote auf 62%, im Jahr 2013-14 deutlich besser abgedeckt werden (HSCIC 2014).

Der Effekt der Immunisierung auf die Prävalenz der Abnormitäten (Dysplasien und Karzinome) könnte ein primäres HPV Screening notwenidg machen.  Niedrigere Prävalenz von hochgradigen Abnormitäten wird ihre Nachweisbarkeit durch das zytologische Screening schwieriger machen und weniger interessant für CytotechnikerInnen. Die Prävalenz von Abnormitäten wirkt sich auf die Sensitivität des Screenings aus: Evans et al. (2010) verzeichnen doppelt so hohe falsch-negativ Raten bei niedriger Prävalenz als bei hoher Prävalenz.

HPV Primärscreening – Vorteile

  • Verbesserte Detektionsraten von CIN2+ und CIN3+ bei Frauen > 30 Jahren in Regionen wo Zytologie nicht oder nur suboptimal etabliert ist
  • Langfristig gesehen die Möglichkeit das zytologische Screeningintervall von 3 auf 5 oder 6 Jahre zu verlängern
  • Passend für Selbsttests in ressourcenarmen Ländern
  • Langfristig gesehen vermutlich kostengünstiger als Zytologie
  • In Anbetracht der rückgängigen Prävalenz von Zervixkarzinomen und dessen Vorstufen in einer durchgeimpften Bevölkerung ein vermutlich notwendiger Schritt

 

Herausforderungen an das HPV Primärscreening

Das Hauptproblem des HPV Primärscreenings ist seine niedrige Spezifität und der  niedrige PPV. Falsch positive Ergebnisse begründen sich auf reversible HPV Infektionen, weil aktuell bestehende HPV tests eher die Infektion nachweisen als die HPV Integration in die Wirtszelle. Sogar der APTIMA, der einen RNA Test mit dem Ziel die HPV Integration zu detektieren, darstellt, hat nur eine geringfügig höhere Spezififtät als 50% (Arbyn et al. 2013). 

Zytologie-Triage von HPV-positiven Frauen kann verwendet werden um zu entscheiden welche Frauen eine kolposkopische/histologische Abklärung bedürfen, das bedingt eine neue Herausforderung für den Zytologen/die Zytologin, nämlich das akkurate Befunden mit möglichst wenigen falsch positiven und falsch negativen zytologischen Ergebnissen.

Re-Test von HPV-positiven/Zytologie-negativen Frauen nach einem Jahr bringt den Vorteil der höheren Sensitivität des HPV-Tests und eine allfällige Testbestätigung, die notwendig ist für die Progressionswahrscheinlichkeit zu  CIN2+. Ansonsten liegt die Sensitivität wieder bei jener der Zytologie. 

Management von HPV-positiven Frauen ohne kolposkopisch/histologisch bestätigte CIN2+ ist das Hauptproblem beim HPV- Primärscreening, solange noch kein Test entwickelt wurde der nur den integrierten high-risk HPV misst.

Eine Lösung dieses Problems wäre die Einbeziehung  von p16 beim HPV-Test wie es in Italien von Carozzi et al.2013 durchgeführt wurde. In dieser Longitudinalstudie stieg mit der p16 Positiviät die CIN2+ Detektion innerhalb von 3 Jahren bei Frauen bei denen eine CIN2+ initial nicht kolposkopisch/histologisch bestätigt werden konnte signifikant. Ein doppelt negatives Ergebnis (HPV und p16) könnte Frauen mit hoher Sicherheit in ein Routinescreening wieder eingliedern.

Sensitivität des HPV-Tests beträgt ca. 85-95%.  Jastania et al. (2006) beziffern eine Quote von 4.5% falsch negativen CIN2-3 Fälle, diese Zahlen bezeichnen sie als eher niedrig in einer erhobenen Spannbreite von  Werten zwischen 3.7% und 18.2%.  Obwohl die Sensitivität zumindest so hoch ist wie die Zytologie, sind Karzinome auch nach negativen HPV-Tests unwahrscheinlich aber doch möglich und schwer zu erklären.

Falsch negative HPV-Tests könnten durch eine Co-Testung mit Zytologie kompensiert werden, was aber teuer wäre, außer es wird nur in auf anfängliche Runden im Screening beschränkt, wenn die Prävalenz von Karzinomvorstufen noch relativ hoch ist. Eine Studie von Katki et al. (2011) verweist darauf, dass HPV-Primärscreening für Frauen mit negativer Zytologie und negativem HPV-Test im 3- bis 5-jährigen Intervall ausreichend sicher wären.

 

HPV Primärscreening – Herausforderungen

  • Präzise Zytologie zur Triage von HPV-positiven Ergebnissen wird erforderlich um falsch positive und falsch negative Ergebnisse zu vermeiden
  • HPV-positive Frauen mit negativer Zytologie sollten nach 12 Monaten getestet werden um vorübergehende von persistierenden Infektionen zu unterscheiden
  • Ein langfristiges Follow-up von HPV-positiven Frauen ohne histologisch bestätigte CIN2+ ist erforderlich
  • Die Erwartungen der Öffentlichkeit und der Berufsgruppen an die HPV-Testung sollte im Hinblick auf die 5-15% falsch Negativraten (FNR) relativiert werden

 

The effect of HPV vaccination on cervical cancer screening

 

 

 

National vaccination programmes

In many countries vaccination programmes have already been introduced for 12-13-year-old girls.  Some have introduced vaccination for boys as well as girls.  Girls up to 18 years of age or older have been offered ‘catch-up’ vaccination if they were above 12-13 when vaccination was introduced.

Until recently two vaccines were available and recommended by the European Centre for Disease Control (ECDC 2014); a third was approved by the US Food and Drug Administration in November 2014 and has been recommended by the European Committee for Medicinal Products for Human Use, which is the final step before a license is granted by the European Commission (Sanofi Pasteur MSD (2015).

  • Bivalent vaccine against HPV 16 and 18 (Cervarix)
  • Quadrivalent vaccine against HPV 10, 11, 16 and 18 (Gardasil)
  • Multivalent vaccine against HPV 10, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 52 and 58 (Gardasil-9)

All three are active against the commonest oncogenic HPV types in Europe while the third targets a substantially wider group of viruses; Gardasil and Gardasil-9 also prevent genital warts, which are benign and not at risk for cancer.

 

Effect of vaccination on cervical abnormalities

Vaccination of 12-13-year-old girls was introduced in England in 2008 with an uptake of 80%.  As screening does not start until age 25 years of age in England, the effect on prevalence of cytological abnormalities will not be seen until about 2020.  However, the effect on prevalence of infection with HPV 16 and 18  in women aged 16-24 years has already been reported (Mesher et al. 2013).

Vaccination was introduced for all women aged 12-26 years in Australia between 2007 and 2009 and a decline in cytological abnormalities was reported as early as 2011 where screening starts earlier (Brotherton et al. 2011).  The latest results show prevalence of high-grade cytological abnormalities has fallen by approximately 50% and 33% in women aged below 20 and 20-24 years respectively while prevalence has increased slightly at age 25-29 (Brotherton et al. 2015).

 

Effect of declining prevalence of abnormalities on accuracy

Declining prevalence of abnormalities could have a deleterious effect on sensitivity as well as PPV.  For different reasons, false negatives as well as false positives could be relatively more frequent. [Link to Chapter 5 - Principles of screening and measurement of accuracy] 

  • Lower prevalence of high-grade abnormalities would make their detection by cytological screening more difficult and less interesting for cytotechnologists.  Prevalence of abnormalities has been shown to affect sensitivity of cytological screening: Evans et al. (2010) reported false negative rates of low-prevalence samples to be nearly double those of high-prevalence samples.
  • PPV is known to be related to prevalence of a high-grade outcome as the ‘background noise’ of false positives tends to outnumber true positives.  This would to some extent be mitigated by vaccination preventing low-grade and borderline abnormalities caused by high-risk HPV, but lesions caused by low-risk HPV would remain (depending on the type of vaccine).

 

Zervixzytologie in der Ära der Immunisierung

Das Zervixkarzinomvorsorgescreening wird auch innerhalb der durchgeimpften Bevölkerung  für andere HPV-Typen als 16 und 18 notwendig sein und für nicht geimpfte Frauen. Wie bereits erwähnt, der HPV-Test als Primärscreening wird vermutlich bei durchgeimpfter Bevölkerung eingeführt und wird sich mit den entsprechenden Vorteilen und Herausforderungen auseinandersetzen müssen. Zervixzytologie wird auch weiterhin eine wichtige Rolle in der diagnostischen Triage nach einem HPV-Primärscreening spielen.

Effect of vaccination on cervical cancer screening

  • Low prevalence of high-grade abnormalities could have a deleterious effect on accuracy of cytological screening
  • Primary HPV testing, with or without co-testing, is likely to be needed in vaccinated populations
  • Cervical screening will be needed for unvaccinated women and those with lesions caused by non-16/18 HPV until multivalent vaccines are in use
  • Cytological screening will be needed for triage of HPV+ samples  

 

Learning points from Chapter 7

  1. The development of tests for high-risk HPV and vaccination against those viruses has radically changed cervical cancer screening
  2. The principles of cytological screening are essentially unchanged by their integration with HPV testing and vaccination.  
  3. High-risk HPV tests may be used for ASC-US and low-grade triage, test of cure after treatment of CIN, resolution of uncertainties and primary screening with or without cytology co-testing
  4. In most trials high-risk HPV has been shown to be more sensitive than cytology for CIN2+ but not necessarily for CIN3
  5. Different HPV tests vary in their sensitivity and specificity
  6. Early detection of CIN2 is not an end in itself because around 50% would resolve without treatment
  7. Specificity of high-risk HPV is considerably lower than cytology necessitating cytology triage of HPV+ cases
  8. High-risk HPV is not 100% sensitive for CIN2+, CIN3+ or cancer
  9. Protocols for follow up of HPV+ women have yet to be developed
  10. Declining prevalence of high-grade abnormalities caused by vaccination will have a deleterious effect on the sensitivity and PPV of cytological screening
  11. HPV primary screening is likely to be needed in vaccinated populations with or without cytology co-testing.
  12. Cervical screening will be needed for unvaccinated women and for lesions caused by non-16/18 HPV until multivalent vaccines are in use.

 

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