Einsatzmöglichkeiten der HPV-Testung zur Triage der Zervixzytologie

Einsatzmöglichkeiten der HPV-Testung neben der Zytologie

  • HPV-Testung zur Triage von ASC-US und/oder LSIL Zytologie
  • Test of cure (TOC) nach Behandlung (Konisation) von hochgradigen CIN
  • Zur Klärung von Unsicherheiten
  • Primäre HPV-Testung oder HPV-Cotestung

 

Die Prinzipien all dieser Methoden neben der Zytologie sind ähnlich:

  1. Ein high-risk HPV-Test ist sensitiver als die Zytologie bezogen auf eine CIN2+
  2. Die Früherkennung von CIN2 spiegelt allerdings keinen definitiven Endpunkt wieder, da sich fast die Hälfte aller CIN2 Läsionen auch ohne Behandlung zurückbildet
  3. Der nachweis einer CIN2+ ist immer auch abhängig von der Sensitivität der Kolposkopie
  4. Die Spezifität von high-risk HPV ist beträchtlich niedriger als die der Zytologie
  5. Die meisten high-risk HPV-positiven Läsionen stellen lediglich vorübergehende HPV-Infektionen dar
  6. Nur persistierende high-risk HPV-positive Läsionen haben ein Progressionsririko
  7. High-risk HPV hat keine 100% Sensitivität für CIN2+, CIN3+ oder ein Zervixkarzinom

 

HPV zur Triage von ASC-US oder LSIL Zytologie

Das Follow up für Frauen mit ASC-US oder LSIL Zytologie kann entweder durch die Wiederholung der Zytologie, eine HPV-Testung oder eine kolposkopische Abklärung durchgeführt werden.

ASCUS-LSIL triage study (ALTS)

Die kontrolliert randomisierte, dreiarmige “ASCUS-LSIL Triage Studie” (ALTS) zeigt zwar, dass high-risk HPV mittels Hybrid Capture 2 Test (HC2) signifikant sensitiver in der Detektion einer CIN2+ ist, als die Wiederholung der Zytologie (ALTS 2003a) in der Detektion von CIN3 zeigt sich jedoch keine größere Sensitivität. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass sich ca. 40% aller CIN2 Läsionen zurückbilden (Castle et al. 2009).

Ein HPV-Test zur Triage von LSIL wird nicht empfohlen, da die Mehrheit aller LSIL Läsionen eine HPV-Positivität zeigt.

HC2 versus APTIMA

Eine Metaanalyse  des APTIMA-HPV-Tests, welcher  darauf basiert die RNA und nicht die DNA zu messen, zeigte eine ähnliche Sensitivität für CIN2+ und CIN3+, verglichen mit dem HC2 Test  bei ASC-US und LSIL: beide waren über 90% (Arbyn et al. 2013).  Die Spezifität lag zwischen 27.8% und 56.4% in den zwei Armen des APTIMA Tests im Vergleich zur HC2 Metaanaylse (Arbyn et al. 2013) und war für den APTIMA höher.  

 

  • Die ALTS Studie zeigt für den HC2 Test im Vergleich zu einer Zytologiewiederholung zwar eine höhere Detektion von CIN2 Läsionen allerdings nicht von CIN3+
  • Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass sich ca. 40% der CIN2 Läsionen zurückbilden.
  • Die Spezifität der HPV-Testung liegt kaum über 50%, varriert aber jenach Methode 

 

UK Sentinel Site Pilotstudie

Die UK Sentinel Site Pilotstudie zur HPV-Triage von zytologischen borderline Veränderungen (äquivalent ASC) und leichten Dyskaryosen (äquivalent LSIL) zeigt eine große Streubreite der HPV-positiven Testergebnisse, zwischen den einzelnen Labors dieser Studie, besonders bei borderline Befunden (zwischen 39% und 73%) (Kelly et al. 2011). 

Der Hauptvorteil entsprechend der Studienergebnisse liegt im negativen Vorhersagewert (NPV) des HPV-Tests, mit welchem mit HPV-negative Frauen sowie wie es manchersorts üblich ist, HPV-positive Frauen ohne kolposkopisch bestätigte CIN, wieder in das normale, reguläre Routinescreening einzugliedern.

Der positive Vorhersagewert (PPV) von HPV-positiven Frauen für  CIN2+ variiert zwischen 12% und 23% für CIN3+ liegt sie zwischen 4% und 12%. Dies deutet auf eine hohe falsch Positivrate (FPR) für den HPV-Test hin (Moss et al. 2004).

 

Zusammenfassung HPV-Test zur Triage von ASC-US/LSIL

  • Erlaubt ungefähr der Hälfte der Frauen mit ASC-US Zytologie wieder zum Routinescreening zurückzukehren, sofern ein negativer HPV-Test vorliegt
  • Die Detektion einer CIN2+ Läsion ist wahrscheinlicher als bei zytologischer Kontrolle allein
  • Die Metaanalyse ergibt zwar gesamt eine höhere Detektionsrate von CIN3+, aber nicht für jedes Labor der Studie (abhängig von der Sensitivität der Zytologie)

 

Herausforderungen

  • Ein damit einhergehender Anstieg der zytologischen ASC-US Interpretation muss vermieden werden
  • Follow-up von HPV-positiven Frauen ohne CIN2+ ist notwendig
  • In Anbetracht der häufigen Regression von CIN2, ist eine sofortige Behandlung besonders bei jungen Frauen nicht unbedingt sofort erforderlich sondern bedarf eher einer histologischen und zytologischen Überwachung

 

HPV test of cure (TOC) nach Behandlung von CIN

Das Risiko für das Wiederauftreten einer CIN oder eines Karzinoms nach erfolgter Behandlung

  • Frauen haben bis zu 20 Jahre nach erfolgter Behandlung von CIN3 ein erhöhtes Krebsrisko (Strander et al.2007).
  • Ein 4-fach höheres Krebsrisko wurde auch nach Behandlung von Dysplasien egal welchen Grades und 3 negativen Zytologietests berichtet (Rebolj et al. 2012). 
  • Unter 15 Studien mit 2-Jahres Follow up, schwankte das Risko für das Wiederauftreten von CIN  zwischen 4% und 18% (im Mittel 8%) in allen 15 Studien (Flannelly et al. 2001).

Diese Studien beweisen den Bedarf für einen Test of cure (TOC), der sensitiver als die Zytologie ist um den Bedarf eines Langzeit-Follow-ups dieser Frauen zu reduzieren.

Die HPV-Testung als Test of cure (TOC) muss hoch sensitiv sein. Der Zweck ist das Erkennen jenes geringen Prozentsatzes an Fällen, die nach Behandlung ein höheres Risiko für die Karzinomentstehung tragen

 

Protokoll für den Test of cure (TOC)

Empfehlungen für den Test of cure (TOC) nach erfolgter Therapie einer CIN sehen Kolposkopie sowohl bei abnormer Zytologie (ASC-US+) als auch bei negativer Zytologie mit positivem HPV-Test vor. Ein entsprechendes Protokoll aus dem NHSCSP aus  England ist unter folgendem Link abzurufen:  http://www.cancerscreening.nhs.uk/cervical/hpv-triage-test-flowchart-201407.pdf 

Metaanalysen zeigen, dass die HPV-Testung in diesem Zusammenhang sensitiver (93% vs. 72%) und nicht weniger spezifisch als die Zytologie ist (81% vs. 84%) (Arbyn et al. 2012).  Die Zytologie wird aber trotzdem für Frauen mit negativem HPV-Test empfohlen (Zielinski et al. 2004).

 

Ergebnis des Test of cure (TOC)

Das Ergebnis ist abhängig davon welcher der 6 anerkannten HPV-Tests durchgeführt wird, da die Positivitätsraten zwischen den einzelnen Tests sehr stark variieren. In einer 6-monatigen schottischen Multicenter-Studie schwankten die Werte der HPV-Positivität zwischen 17% und 27% (Cubie & Cuschieri 2013). Ein Sentinel Site Projekt, stellte die HPV-Positivität in zytologisch negativen Abstrichen gegenüber. Bei Testung mit HC2 waren 14% positiv und bei Testung mit Cobas 4800 waren 28% positiv (Innamaa et al. 2014).

Das NHSCSP Sentinel Sites Projekt verweist auf sehr geringe Raten von kolposkopisch verfizierten CIN2+ bei HPV positiven/Zytologie negativen Frauen: Moss et al. (2011) beziffern in ihrer Studie an 3203 Frauen, innerhalb von 12,1% HPV-positiven/Zytologie negativen Frauen lediglich 2.7% als CIN2+ verifiziert, im Vergleich dazu konnten bei 6.2% mit abnormer Zytologie 13,3% als CIN2+ verfiziert werden (Table 7-1). 

Table 7-1. Outcome of the UK sentinel site test of cure project (Table 4.6.1 from Moss et al. 2011) 

 

Results of test of cure in the Netherlands

There has only been one study for as long as 10 years (Kocken et al. 2011): the results of this three-centre Dutch study of 435 women showed higher long-term detection of CIN3+ in 20% of women who were HPV+ at 6 months compared with 23% with ASC-US+; both groups had more CIN3+ than women who tested negative. 

  • Further tests were carried out at 12 and 24 months.
  • The overall CIN2+ recurrence rate was 18% of which half (9%) was CIN3+ (including two squamous cell carcinomas).
  • About half of recurrences occurred within the first 5 years after treatment including all the CIN3+ cases. 

 

Risko für CIN3+ innerhalb von 10 Jahren in Bezug auf die HPV-Testergebnisse nach 6 Monaten (Kocken et al.):

  • 29% der HPV-positiven Frauen
  • 13% der Frauen mit ASC-US+ Zytologie
  • 22.5% der Frauen positiv für eines oder beides
  • 2.1% der HPV-negativen Frauen
  • 2.8% der Zytologie-negativen Frauen
  • 1.4% der doppelt-negativen Frauen 
  • Risk of CIN2+ recurrence after negative co-testing at 24 months or three negative cytology tests was similar to the risk of CIN2+ in the general population. 
  • As a result of this study the authors recommended co-testing at 6 and 24 months - or three cytology tests at 6, 12 and 24 months if HPV testing is not available.  

 

Advantages of HPV test of cure

  • Higher detection rate of recurrent CIN2+ and CIN3+ compared with cytology alone
  • Earlier return to routine screening after treatment of CIN2+

Herausforderungen des HPV-Tests als Test of Cure (TOC)

  • Eine Detektion von CIN3+ innerhalb von 10 Jahren bei positivem HPV-Test nach 6 Monaten (nach Therapie) ist größer als angenommen, erklärbar durch die niedrige Entdeckungsrate bei der initialen Kolposkopie
  • Ein Follow-up von HPV-positiven Frauen ist wichtig weil Frauen mit vorangegangener CIN2+ ein höheres Risiko für ein Karzinom tragen
  • 81-84% Spezifität (Zytologie und HPV-Test) ist relativ niedrig, wenn man bedenkt dass ein wirklich positives Endergebnis sehr selten ist (Spezifität könnte 99% sein wenn man nichts tut)
  • Die Effektivität des Test of Cure hängt von der Sensitivität der Kolposkopie ab
  • Genaue zytologische Diagnostik von HSIL (hoher PPV) bleibt wichtig

 

HPV Tests bei Unklarheiten

HPV Tests werden auch durchgeführt um Unklarheiten zu klären. Fragestellungen des Gynäkologen/der Gynäkologin, besonders bei Kolposkopie

Eine Studie in Manchester (Bowring et al. 2013) dokumentierte dabei folgende Möglichkeiten:

  1. Persistierende CIN1 (n=422)
  2. Wiederauftreten von LSIL nach der Behandlung von hochgradigen CIN (n=260)
  3. Niedriggradige Läsionen in der Zytologie im SBS nach Hysterektomie (n=20)
  4. Frauen mit schwer einzustellender Zervix (n=44)
  5. Diskrepanz zwischen hochgradiger Zytologie und Kolposkopie/Histologie (n=9)

Ungefähr die Hälfte der Gruppe 1 und ein Drittel der Gruppe 2 waren HPV-positiv. Die CIN2+ Rate betrug 0.7% innerhalb der HPV-negativen Frauen verglichen mit 8% innerhalb der HPV-positiven Frauen.

 

HPV-Testung um Unklarheiten zu klären (z.B. persistierende CIN1)

  • HPV-Test war positiv in 1/3 bis zu ½ der Frauen
  • CIN2+ Raten waren höher in HPV-positiven Frauen (8% vs. 0.7%)
  • HPV-Testung in diesem Zusammenhang betont jedoch die Problematik des Patientinnenmanagements von HPV-positiven Frauen, die keine CIN2+ haben

 

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