4. Patogeneze cervikálního karcinomu

CIN a dlaždicový karcinom

Je obecně přijato, že spinocelulárnímu karcinomu hrdla, který je nejběžnějším typem, předchází preinvazivní stadia nemoci, kdy abnormální buňky jsou omezeny na epitel. Normální dladicový epitel hrdla je nahrazen abnormálním, který se skládá z nádorových buněk. Tto stádium neinvazivního nádoru je známo jako cervikální intraepiteliální neoplázie (CIN) a má přímý vztah k procesu infekce a integrace HPV, jak bylo popsáno v předchozí kapitole. 

CIN se dělí do tří kategorií

CIN1 (odpovídá mírné dysplázii)

CIN2 (odpovídá střední dysplázii)

CIN3 (odpovídá těžké dysplázii a carcinoma in situ)

Obrázek 4.1. Schematické znázorn?ní vývoje CIN (p?evzato z Obrázku 1 v Kelloff & Sigman 2007)

 

CIN1 odpovídá HPV infekci a obvykle se vyhojí spontánně během 9-12 měsíců. Řada studií vývoje CIN I ukazuje vysoce variabilní riziko progrese do CIN2-3 a následně invazivního karcinomu u menšiny pacientek (Ostör 1993; Holowaty 1999; Bansal et al. 2008). 

Velké retrospektivní studie vývoje mírné, střední a těžké dysplázie od Holowaty et al. ukázaly, že většina případů mírné (62.2%) a střední dysplázie (53.7%) regredovaly (dva negativní stěry v průběhu dvou let) zatímco progrese do střední dysplázie a dále nastala v přibližně 25% během 5 let, což je v souladu s jinými studiemi.

 

Progrese mírné dysplázie (z Holowaty et al.)

                                            Střední                      Těžká+

Během 2 let                  11.1%                         2.1%

Během 5 let                  20.4%                         5.5%

Během 10 let               28.8%                         9.9%

 

Pravděpodobnost progrese HPV závisí na perzistenci, integraci do hostitelského genomu a typu (Jaisamrarn et al. 2013). 

  • HPV16 a 33 mají nejvyšší riziko progrese do CIN3
  • HPV16 a 31 mají nejmenší pravděpodobnost regrese.

CIN1 se může objevit ve zralém i nezralém dlaždicovém epitelu a je definovaná jadernou pleomorfií a mitotickou aktivitou omezenou na bazální a parabazální vrstvu s nebo bez koilocytózy.

Obrázek 4.2. LSIL s koilocytózou - konven?ní nát?r 

 

High-grade CIN

CIN2 a CIN3 jsou vedeny jako ‘high-grade’ CIN a obvykle ošetřeny excizí nebo ablací, pokud jsou zjištěny při kolposkopii.

CIN2 je intermediární léze a z ALTS studie jsou doklady že kolem 40% se hojí spontánně, avšak s menší pravděpodobností, pokud jde o infekci typem HPV16 (Castle et al. 2009). Retrospektivní studie Holowaty et al. (1999) ukázala, že většina středních dysplázií regredovala (53.7%) ale progrese byla pravděpodobnější než u lehké dysplázie. 

Progrese střední dysplázie 

(z Holowaty et al.)

                                                               Těžká+

hem 2 let                                   16.3%

Během 5 let                                   25.1%

Během 10 let                                32.0%

 

Kumulativní riziko progrese do invazivního karcinomu na 100 žen v průběhu 5 let bylo u střední dysplázie (1.2) – středová hodnota mezi mírnou (0.4) a těžkou dysplázií (3.9). (Viz Holowaty et al. 1999 kompletní údaje s intervaly spolehlivosti.)

CIN2 je vymezena jadernou pleomorfií a mitotickou aktivitou zasahující do horních dvou třetin epitelu. Koilocytóza je zpravidla malá nebo žádná.

Vzhledem k hraničnímu postavení mezi CIN1 a CIN3, pokud jde o riziko progrese a klinický význam rozhodnutí, zda CIN2 má být ošetřena jako high grade prekancerózní léze, v USA se recentně doporučuje imunohistochemie -  detekce cyklin-dependentního inhibitoru kinázy p16INK4A k zlepšení výpovědní hodnoty diagnózy a vymezení high-grade CIN (Galgano et al. 2010; Darragh et al. 2012).

 

P16INK4A průkaz pomáhá odlišit CIN2 od

  1. CIN1 v nezralé metaplázii
  1. Nenádorových napodobenin jako např. nezralá dlaždicová metaplázie, atrofická metaplázie a reparace

 

Obrázek 4.4 a) HSIL (spíše CIN2) v nátěru
Obrázek 4.4 b) CIN2 v konizátu

 

CIN3 je definována jadernou pleomorfií postihující celou šíři dlaždicového epitelu s mitotickou aktivitou ve všech úrovních

 

Obrázek 4.5. CIN2 hodnocená jako high-grade vzhledem k blokové positivitě v průkazu p16INKA4 (Obrázek 14 z Darragh et al. 2012)

 

Riziko progrese je nejvyšší pro CIN3 a interobservační variabilita je značně nižší než u CIN1 nebo CIN2 (Stoler et al. 2001). Mikroinvasivní karcinom je téměř vždy přítomen na pozadí rozsáhlé CIN3 demonstrující její maligní potentiál. Přesné riziko je obtížné vypočítat, protože většina CIN3/carcinoma in situ lézí jsou bezprostředně po diagnóze ošetřeny. 

 

Obrázek 4.6. a) HSIL (spíše CIN3) v nátěru 
Obrázek 4.6. b) Ložisko časné stromální invaze
Obrázek 4.6. c) Malý okultní invazivní karcinom na pozadí rozsáhlé CIN3

 

X