Nefroblastom (Wilmsův tumor)

Klinické znaky

  • Maligní embryonální tumor
  • Běžný typ dětské malignity (63% dětských rakovin)
  • 95% pediatrických renálních tumorů
  • 5-10% jsou bilaterální
  • Vzácně jako extrarenální tumor
  • 1-2% mají familiární podobu
  • Neobvyklý u novorozenců; vrchol výskytu mezi třemi a čtyřmi roky věku; obvykle diagnostikován před 6 roky věku.
  • Častější u děvčátek (na rozdíl od většiny dětských malignit)
  • Hmatná abdominální masa s bolestí (obvykle v důsledku nekrózy) je nejobvyklejší manifestací
  • Hypertenze a hematurie
  • Sdružen s hereditárními syndromy jako WAGR syndrom (kompletní delece WT1 genu), Beckwithův-Wiedemannův syndrom (ztráta heterozygozity chromosomu 11p), hemihypertrofie, Denysův-Drashův syndrom (bodová mutace WT1 genu).

 

Obr. 4a – Wilmsův tumor-blastémové buňky- rozvolněné malé kulaté buňky s jemným chromatinem a nenápadnými jadérky a)-Giemsa- všimněte si natěsnání jader dané nedostkem cytoplazmy; b)-H&E
Obr. 4b – Wilmsův tumor-blastémové buňky- rozvolněné malé kulaté buňky s jemným chromatinem a nenápadnými jadérky a)-Giemsa- všimněte si natěsnání jader dané nedostkem cytoplazmy; b)-H&E
Obr. 5- Wilmsův tumor- krátké vřetenité buňky ve větvených tkáňových mikrofragmentech v řídké myxoidní matrix. Přítomnost říských blastémových buněk       s okrouhlými bledými jádry a chudou cytoplazmou (H&E)
Obr. 6 a- Wilmsův tumor – stromální složka, rabdomyoblastická diferenciace (H&E)
Obr. 6 b- Plachty kohezivních epitelových buněk jsou přítomny na pozadí vřetenitých (stromálních) buněk a malých kualtých buněk (blastému) (H&E)

 

 

  • Klasicky je vyjádřena morfologická triáda v různé proporci:
    • Blastemální buňky (Obr. 4a, Obr. 4b)
      • Nejobvyklejší buněčný typ v nátěrech (v důsledku malé kohezivity těchto buněk jsou snadno aspirovány).
      • Malé kulaté modré buňky, jednotlivě, v plachtách nebo rozetách
      • Jaderné natěsnání
    • Monotonní bledá jádra s jemným chromatinem
    • Stromální komponenta (Obr. 5)
      • Primitivní fibromyxoidní stroma
      • Rabdomyoblastická diferentiace (Obr. 6), chondroidní tkáň, nebo mezenchymální diferenciace jiného typu
    • Epiteliální buňky (Obr. 7)
      • Trojrozměrné buněčné skupiny, napodobující tubuly, papilární formace nebo špatně formované glomeruly
      • Buňky s vysokým N/C poměrem obtížně odlišitelné od blastemálních buněk
      • Dlaždicové metaplastické buňky
    • Anaplázie – musí být vyjádřena tři kritéria:
      1. Zvětšení jader (třikrát větší než ostatní jádra)
      2. Hyperchromázie
      3. Atypické mitotické figury
  • Přítomny v každé z nádorových komponent
  • Když jsou přítomny v cytologii, jsou považovány za reprezentativní příznak difúzní anaplázie a měly by být uvedeny v nálezu 

 

Imunocytochemie

  • Vimentin: pozitivní v blastemových buňkách
  • WT1: Pozitivní v nezralých buňkách (mesenchymu nebo blastému)
  • Bcl2: Pozitivní
  • p53: intenzivní a extenzivní pozitivita indikuje anaplázii
  • Cytokeratin: pozitivní v epiteliální komponentě
  • NSE, synaptofysin, NB84, CD56 N-CAM: jak v blastému, mezenchymálních a epiteliálních nezralých buňkách)*  
  • Aktin a desmin mohou být pozitivní a obecně nepřispívají v diferenciální diagnóze

 

Genetické studie:

  • 1-2% familiární
  • 5-10% sdruženo se syndromy a kongenitálními anomáliemi
  • 11p, 1p a 16q delece/LOH- prognosticky významná
  • Byly navrženy dvě hlavní cesty tumorigeneze:
  • I- Wnt cesta
    • CTNNB1 a WT1 mutace byly nalezeny společně                v některých případech WT (6-20%),
    •  Asociace s intralobulárními nefrogenními zbytky
    •  Především stromální typ Wilmsova tumoru
    • Začátek v útlém věku (1-2 roky)
    • Asociace s WARG nebo Denysovým-Drashovým syndromem
    • Ve Wilmsově tumoru je rovněž mutován nový gen WTX lokalizovaný na chromosomu Xq11.1 WTX je činný           v komplexu AXINAPC, snižuje aktivitu beta-kateninu
    • Může být přítomna LOI z IGF2
  • II- IGF2 LOH
    • Ztráta heterozygoty/imprint IGF2,
    • Sdružený s perilobulárními nefrogenními zbytky
    • Asociace s non-stromálními Wilmsovými tumory
    • Asociace s Beckwithovým –Wiedemannovým syndromem
    • Postihuje větší děti  (3-4 roky věku)
  • anaplastický nefroblastom
  • Aneuploidie mutace P53

 

Diferenciální diagnóza

  • Neuroblastom vs blastém
    • Monotonní populace s malými kulatými modrými buňkami
    • Neuroblasty v různém stupni maturace
    • Jádra s typickým chromatinem sůl a pepř
    • Fibrilární matrix
    • Rozety s centrální fibrilární matrix
    • Vimentin: obvykle negativní
    • Neuroendokrinní markery: pozitivní
    • Cytokeratin: negativní
  • Renální PNET vs blastém
    • nejčastěji u mladých dospělých
    • Pravé rosety
    • Jádra se zrnitým chromatinem
    • Tmavá a světlá jádra (v malém zvětšení),(tmavá jádra jsou zřejmě důsledkem apoptózy)
    • Jádra jsou pravidelněji rozprostřena než v  blastemálním Wilmsově tumoru
    • Tigroidní pozadí (v Giemsově barvení)
    • CD99: pozitivní - (membranózně a silně) – (je třeba odlišit blastémové buňky Wilmsova tumoru, které mohou být pozitivní, i když ne tak silně).
    • FLI-1: Pozitivní*- v 90% případů
    • WT1:Negativní ( ve většině případů)
    • *t (11:22) (q24; q12)
  • Lymfom (Burkittův) vs blastém
    • Monomorfní populace s dispersními buňkami
    • Tukové cytoplasmatické vakuoly
    • Typický hrubý chromatin
    • Vysoký počet mitóz a četné apoptotické buňky
    • CD45: pozitivní
    • CD10: Pozitivní
    • CD38: Pozitivní
    • Bcl2: Negativní
    • Ki-67: 100% pozitivní
  • Rabdomyosarkom
    • Nemá trifázickou strukturu
    • Excentrická cytoplazma
    • Diferenciální diagnóza obtížná u primitivních tumorů
    • CD56(NCAM): pozitivní
    • Myogenin: pozitivní
  • Rabdoidní tumor
    • Monomorfní populace velkých buněk rabdoidního vzhledu
    • Obnažená holá jádra
    • Vezikulární jádra s prominentními eozinofilními nukleoly
    • Eozinofilní paranukleaární cytoplazmatické inkluze
    • Cytokeratin: pozitivní (tečkovitě)
    • Vimentin: pozitivní (tečkovitě)
    • CD10: Pozitivní
    • CD56 (NCAM): Negativní
    • INI 1- Ztráta exprese
  • Světlobuněčný sarkom
    • Pozadí s metachromatickým mukoidním materiálem bohatým na glykoproteiny, patrné v preparátech barvených dle Giemsy
    • Obnažené buňky mohou napodobovat blastém
    • Nádorové buňky jsou uspořádány perivaskulárně (pokud vyjádřené, usnadňuje diagnózu)
    • Vezikulární jádra s rýhami
  • WT1: Negativní

 

Hlavní fakta

  • Embryonální nádor derivující z nefrogenního blastému
  • Méně než 10% mají WT1 mutaci
  • Konstituční WT1 mutace a konstituční epigenetická mutace IGF 2 locus jsou predisponující faktory
  • Jde o jediný dětský tumor, který může být bilaterální (5% případů) a/nebo multifokální
  • Je to jediný dětský renální tumor tumor sdružený s přítomností nefrogenních reziduí (30%)
  • Difúzní anaplázie
    • Přítomna v 5% případů
    • Nepopisuje se u dětí mladších 6 měsíců
    • Pravděpodobnější u dětí starších pěti let
    • Reprezentuje rezistentntnější buněčnou linii
    • Asociován se silnou pozitivitou p53 (p53 mutace)
  • Metastazuje do lymfatických uzlin v 15%, nebo do plic, jater, na peritoneum
  • Vzácně metastazuje do kostí (1%)
  • Recidivy jsou častější v průběhu prvních dvou let od diagnózy
X