Použití HPV testování v třídění cervikální cytologie

Užití HPV testace paralelně s cytologií

  • HPV třídění ASC-US a/nebo LSIL cytologie
  • Test vyléčení po ošetření high-grade CIN
  • Řešení nejistot
  • Primární HPV testování nebo současné testování

 

Principy všech těchto metod paralelních s cytologií jsou podobné:

  1. High-risk HPV je citlivější než cytologie v detekci CIN2+
  2. Časná detekce CIN2 není konečným stavem, protože téměř polovina CIN2 lézí se spontánně hojí bez léčby
  3. Detekce CIN2+ závisí na citlivosti kolposkopie
  4. High-risk HPV specificita je zřetelně nižší než cytologie
  5. Většina high-risk HPV-positivních lézí představuje přechodnou infekci
  6. Persistující high-risk HPV-positivní léze mají riziko progrese
  7. High-risk HPV není 100% senzitivní v detekci CIN2+, CIN3+ nebo karcinomu

 

HPV třídění ASC-US nebo LSIL cytologie

Sledování žen s ASC-US nebo LSIL cytologií lze uskutečnit opakovanou cytologií, HPV testací nebo kolposkopií.

ASCUS-LSIL třídící studie (ALTS)

ASCUS-LSIL třídící studie (ALTS) randomizovaný test prokázal, že Hybrid Capture 2 (HC2) je signifikantně citlivější než opakovaná cytologie v detekci CIN2+ (ALTS 2003a) nikoli však CIN3. Výsledky prokázaly, že přibližně 40% CIN2 lézí regredovalo. (Castle et al. 2009).

HPV test nebyl doporučen pro LSIL, naprostá většina je HPV-pozitivní

HC2 versus APTIMA

Meta-analýza APTIMA HPV testu, který testuje RNA spíše než DNA, prokázal podobnou citlivost pro CIN2+ a CIN3+ v porovnání s HC2 pro ASC-US a LSIL: všechny hodnoty byly nad 90% (Arbyn et al. 2013). Specificita se pohybovala mezi 27.8% a 56.4% ve dvou ramenech APTIMA versus HC2 meta-analýzy (Arbyn et al. 2013) a byla vyšší pro APTIMA. 

  • V ALTS testu bylo zjištěno více CIN2 lézí s HC2 v porovnání s cytologickým vyšetřením, nikoli však více CIN3+
  • Výsledky ukázaly, že přibližně 40% CIN2 lézí regredovalo
  • Specificita HPV testování je zřídka vyšší než 50%, liší se podle metody

 

UK sentinel site pilot study – britská studie sledovacích míst

Britská pilotní studie sledovacích míst (v naší realitě onkologických gynekologických center) a HPV třídění hraniční a mírné dyskaryózy (ekvivalentní ASC a LSIL) prokázala značnou variabilitu HPV-positivních počtů, zejména u hraničních nálezů (39% až 73%), mezi jednotlivými laboratořemi (Kelly et al. 2011). 

Hlavní výhoda spočívá v návratu HPV-negativních žen a v závislosti na přijatém protokolu i HPV-positivních žen bez kolposkopické léze do rutinního screeningu. 

Pozitivní predikční hodnota HPV-pozitivity pro CIN2+ se pohybovala mezi 12% a 23% pro CIN2+ a 4% a 12% pro CIN3+, což odráží vysokou falešnou pozitivitu HPV (Moss et al. 2004).

Souhrn třídění ASC-US/LSIL pomocí HPV

  • Umožňuje polovině žen ASC-US návrat do rutinního screeningu vzhledem k HPV negativitě
  • Detekuje více CIN2+ než cytologické sledování
  • Detekuje více CIN3+ v metaanalýzách, ale ne ve všech centrech (v závislosti na citlivosti cytologie)

Úskalí

  • Je třeba zabránit tendencím nadhodnocovat ASC-US
  • Sledování HPV-pozitivních žen bez CIN2+ je nutné
  • Z důvodu časté regrese CIN2 nemusí být okamžité ošetření mladých žen nezbytné a vyžaduje bioptické a cytologické přezkoumání.

 

HPV test vyléčení po ošetření CIN

Riziko recidivy CIN nebo karcinomu po ošetření

  • Ženy mohou mít zvýšené riziko karcinomu až 20 let po ošetření CIN3 (Strander et al.2007).
  • Čtyřnásobné riziko karcinomu bylo prokázáno po ošetření CIN jakéhokoli stupně a třech negativních cytologických testech. (Rebolj et al. 2012). 
  • Mezi 15 studiemi s 2-letým sledováním se riziko recidivy CIN pohybovalo mezi 4% a 18% (v průměru 8%) v 15 studiích (Flannelly et al. 2001).

Tyto studie ukazují potřebu testu vyléčení citlivějšího než cytologie, aby se snížila potřeba dlouhodobého sledování žen po ošetření. 

HPV testace pro pro účely potvrzení vyléčení musí být vysoce citlivé, aby zachytily ono malé procento žen se zvýšeným rizikem karcinomu, jejichž léze recidivují. 

 

Protokoly pro testy vyléčení

Protokoly testů vyléčení po ošetření CIN obvykle doporučují kolposkopii, pokud je cytologie abnormální (ASC-US+) nebo negativní a HPV-positivní. Protokol v NHSCSP pro Anglii lze nalézt na stránkách http://www.cancerscreening.nhs.uk/cervical/hpv-triage-test-flowchart-201407.pdf 

HPV testování bylo v metaanalýzách potvrzeno jako citlivější (93% vs. 72%) a neméně specifické (81% vs. 84%) v daném uspořádání v porovnání s cytologií (Arbyn et al. 2012). Nicméně cytologie se doporučuje spolu s HPV testací negativních nálezů (Zielinski et al. 2004).

Výsledky testu vyléčení

Výsledky mohou záviset na tom, který z několika schválených HPV testů je použit, protože se liší v počtech pozitivit. HPV positivita po 6 měsících se v multicentrické skotské studii pohybovala mezi 17% a 27% (Cubie & Cuschieri 2013). V jednom z britských projektů kontrolních míst byla u cytologicky negativních vzorků zjištěna HPV pozitivita ve 14% s HC2 a 28% s Cobas 4800 (Innamaa et al. 2014).

Výsledky testu vyléčení ve zprávě NHSCSP kontrolních míst dokládají nízký počet CIN2+ zjištěných kolposkopií u HPV pozitivních/cytologicky negativních žen: Moss et al. (2011) zaznamenali 2.7% CIN2+ v 12.1% z 3203 kdo byli HPV-pozitivní/cytologicky negativnív porovnání s 13.3% v 6.2% s abnormální cytologií (Tabulka 7-1). 

Tabulka 7-1. Výsledky britského projektu testu vyléčení v kontrolních centrech. (Tabulka 4.6.1 od Moss et al. 2011) 

V průběhu deseti let se konala pouze jedna studie (Kocken et al. 2011): výsledky této multicentrické nizozemské studie prokázaly vyšší dlouhodobou detekci CIN3 ve 20% HPV-positivních žen v porovnání s 23% s abnormální cytologií; obě skupiny měly více CIN3+ než ženy s negativním výsledkem. Celkový podíl recidiv CIN2+ byl 17%.

Riziko CIN3+ v průběhu 10 let podle výsledků v 6 měsících (Kocken et al.):

29% HPV-positivních žen
13% žen s ASC-US+ cytologií
22.5% žen pozitivních v jednom, druhém, nebo obém
2.1% HPV-negativních žen
2.8% cytologicky negativních žen
1.4% dvojitě negativních žen 

Úskalí HPV testu vyléčení

  • Desetiletá detekce CIN3+ po zjištěné HPV pozitivitě v 6 měsících je větší než jakou naznačují nízké zjištěné počty při základní kolposkopii.
  • Sledování HPV-positivních žen je v tomto uspořádání důležité, protože ženy ošetřené pro CIN2+ mají vyšší riziko karcinomu.
  • 81-84% specificita (cytologie a HPV testy) je relativně nízká při zvážení nízké frekvence pozitivních nálezů (specificita by byla 99% bez jakékoli aktivity)
  • Efektivita testu vyléčení závisí na citlivosti kolposkopie.
  • Přesná cytologická diagnóza HSIL (vysoká PPV) neztrácí důležitost.

 

HPV testy k řešení nejistot

HPV testy jsou někdy prováděny na žádost gynekologa s cílem vyřešit nejistý kolposkopický nález

Studie v Manchesteru (Bowring et al. 2013) zaznamenala následující skupiny:

  1. Přetrvávající CIN1 (n=422)
  2. Recidivující low-grade léze po ošetření high-grade CIN (n=260)
  3. Low-grade cytologie z vaginální klenby po hysterektomii (n=20)
  4. Ženy s obtížně přístupným cervixem (n=44)
  5. Neshoda mezi high-grade cytologií a kolposkopií (n=9)

Přibližně polovina žen z první skupiny byla HPV-positivní a jedna třetina i ve druhé skupině. V celé studii byly léze CIN2+ zjištěny u 0.7% HPV-negativních a 8% HPV-positivních žen.

HPV testace k řešení nejistot (např. perzistující CIN1)

  • HPV test byl pozitivní ve třetině až polovině žen.
  • CIN2+ počty byly vyšší u HPV-positivních žen (8% vs. 0.7%)
  • HPV testace v těchto sestavách ukazují na problém dalšího postupu u HPV-pozitivních žen bez CIN2+.

 

X